Αμινογλυκοσίδες

1. Αμινογλυκοσίδες Άγγελος Πεφάνης Παθολόγος – Λοιμωξιολόγος Παθολογική Κλινική, ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία»

2. Οι Αμινογλυκοσίδες

3. Οι λιγότερο γνωστές αμινογλυκοσίδες • Spectinomycin (Trobicin) (2g, εφάπαξ, IM) (γονοκοκκική ουρηθρίτιδα) • ParomomycinSulfate(caps 250mg) (25-35mg/kg/d, διαιρ. σε 3 δόσεις x 5-10 ημέρες) (Entamoebahistolytica, Giardialamblia, ηπατικό κώμα) • Neomycin (Nivemycintabl 500mg) (ηπατικό κώμα, προφύλαξη πριν από εγχειρήσεις στο γαστρεντερικό)

4. Μηχανισμός Δράσης Οι αμινογλυκοσίδες συνδέονται με την υποομάδα 30 S του ριβοσώματος και επηρεάζουν την πρωτεϊνοσύνθεση

5. Αμινογλυκοσίδες: Εξ ορισμού ανθεκτικά βακτήρια • Οι Στρεπτόκοκκοι: - Πυογόννος στρεπτόκοκκος, - Πνευμονιόκοκκος - Πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι. • Όλοι οι Αναερόβιοι Μικροοργανισμοί • Οι σταφυλόκοκκοι είναι, κατά κανόνα, ευαίσθητοι στη γενταμικίνη. Στην Ελλάδα οι MRSA είναι ~50% ευαίσθητοι. • Όλοι οι Εντερόκοκκοι έχουν ενδογενή χαμηλού βαθμού αντοχή στις AG (gentamicin MIC: 6 to 48 µg/mL).

6. Προσοχή στους εντεροκόκκους με υψηλού επιπέδου αντοχή στις AG (HLAR) ΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ - γενταμικίνης ή στρεπτομυκίνης ΜΕ - κρυσταλλική πενικιλλίνηG ή αμπικιλλίνη ΣΥΝΗΘΩΣ ΔΡΟΥΝ ΣΥΝΕΡΓΙΚΑ • Προσοχή: στελέχη HLAR Εντεροκόκκων με: - MIC>500μg/ml στη γενταμικίνη και - MIC >2000μg/ml στη στρεπτομυκίνη δεν εμφανίζουν συνέργια.

7. Αμινογλυκοσίδες:Τα εγγενώς ευαίσθητα βακτήρια • Εντεροβακτηριακά • Escherichia coli • Klebsiellapneumoniae • Klebsiellaspp • Proteus mirabilis • Proteus vulgaris • Morganellamorganii • Providenciaspp • Serratiamarcescens • Enterobacterspp • Citrobacterspp • Salmonelaspp • Shigellaspp Acinetobacterspp Pseudomonas aeruginosa M.tuberculocis - Στρεπτομυκίνη - Καναμυκίνη - Αμικασίνη Non-Tb mycobacteria - Αμικασίνη - Τομπραμυκίνη Brucellaspp - Στρεπτομυκίνη - Γενταμικίνη

8. Αμινογλυκοσίδες: ανάπτυξη αντοχής • Μειωμένη πρόσληψηή μειωμένη διαπερατότητα • Ριβοσωμιακέςμεταλάξεις • Ενζυματική τροποποίηση

9. Ενζυματική τροποποίησηαμινογλυκοσιδών (AG) • Η αντοχή στις AG οφείλεται κυρίως στην αδρανοποίηση τους από τροποποιητικά ένζυμα (ΑΜΕ) που κωδικοποιούνται από πλασμίδια ή μεταθετά στοιχεία. • Τα ένζυμα βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα σε ποσότητες επαρκείς να αδρανοποιήσουν την ποσότητα του φαρμάκου που φθάνει εκεί.

10. Ενζυματική τροποποίησηαμινογλυκοσιδών Υπάρχουν τρεις κλάσεις τροποιητικών ενζύμων • Ακετυλοτρανσφεράσες (AACs) • Αδενυλοτρανσφεράσες (ANTs) • Φώσφοτρανσφεράσες (APHs)

11. Ε.coli • Gentamicin: E • Tobramycin:Α • Amikacin: Α • Netilmycin: Α AAC-6 I

12. Ε.coli • Gentamicin: A • Tobramycin:Α • Amikacin: E • Netilmycin: E ANT(2’’)-I

13. Ε.coli • Gentamicin: A • Tobramycin:Α • Amikacin: A • Netilmycin: A Πολλαπλά ένζυμα

14. Αμινογλυκοσίδες:Φαρμακοκινητικές ιδιότητες • Υδατοδιαλυτές και σταθερές σε υδατικά διαλύματα • Χρόνος υποδιπλασιασμού 2-3 ώρες (στην ΤΣ-ΧΝΑ: 17-150 ώρες) • Μικρού βαθμού πρωτεϊνοσύνδεση (~10%) • Δεν απορροφώνται από το γαστρεντερικό σωλήνα • Απεκκρίνονται κυρίως με σπειραματική διήθηση από τους νεφρούς, αλλά το 5-20% επαναρροφάται

15. Αμινογλυκοσίδες:Φαρμακοκινητικές ιδιότητες • Δεν έχουν καλή διεισδυτικότητα σε: - ΕΝΥ, - προστάτη, - βρογχικές εκκρίσεις, - πτύελα, - οστίτη ιστό • Οι συγκεντρώσεις στις χοληφόρες οδούς είναι πολύ χαμηλές όταν υπάρχει ίκτερος • Διέρχονται τον πλακούντα

16. Αμινογλυκοσίδες:Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Προσοχή: Παρατηρείται αδρανοποίηση των αμινογλυκοσιδών από τις β-λακτάμες όταν αναμειγνύονται στην ίδια φιάλη, γι’ αυτό δεν πρέπει να συγχορηγούνται αλλά να χορηγούνται σε διαφορετικές ώρες. Γενικώς το όξινο pH μειώνει την δραστικότητά τους (π.χ. σε πνευμονία)

17. Αμινογλυκοσίδες:Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Σήμερα, προτιμάται να γίνεται η χορήγηση τους σε εφ’ άπαξ ημερήσια δόση

18. Πλεονεκτήματα της εφ’ άπαξ ημερήσιας χορήγησης των Αμινογλυκοσιδών • Συγκριτικά με τη χορήγηση τρεις φορές την ημέρα, η εφάπαξ χορήγηση δημιουργεί υψηλότερες συγκεντρώσεις στις βρογχικές εκκρίσεις, στους παραρρίνιους κόλπους και στο πνευμονικό παρέγχυμα. • Επιπλέον, η χορήγηση μιας ημερήσιας δόσης μειώνει τη νεφρική συσσώρευση των αμινογλυκοσιδών, μειώνοντας πιθανόν και την νεφροτοξικότητά τους.

19. Ταχέως βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά • Oι AG μετά από μερικές ώρες βακτηριοκτόνου δράσεως, και ενώ η στάθμη στον ορό έχει μηδενιστεί, συνεχίζουν να ασκούν βακτηριοστατική δράση που δεν επιτρέπει την ανάπτυξη των μικροβίων (2-4 ώρες) (post-antibiotic effect). • Σε αυτό το γεγονός, όπως και στην αποκαλούμενη «αντοχή εκ προσαρμογής» (adaptive resistance)στηρίζεται και η εφάπαξ ημερήσια χορήγησή τους.

20. Φαρμακοδυναμική • Η δραστικότητα των αμινογλυκοσιδών, όπως και των κινολονών, εξαρτάται από τη δοσολογία τους. • Όσο υψηλότερη είναι η στάθμη τους στον ορό τόσο μεγαλύτερη και ταχύτερη είναι η δραστικότητά τους. (Dose-dependent antibiotics)

21. Μικροβιακή Αντοχή στην Ελλάδα (UTIs):Πολυκεντρική μελέτη 2005-2006 σε 731 στελεχών κολοβακτηριδίων από επεισόδια μη επιπλεγμένων ουρολοιμώξεων της κοινότητας Katsarolils I, et al. IJAA 2010;35:62-7

22. Ουρολοιμώξεις της κοινότητας - Κρήτη Αντοχή των E. coli στις AG Maraki S, et al. J MicrobiolImmunolInfect. 2013 ;46:202-9.

23. Ουρολοιμώξεις της κοινότητας - ΚρήτηΑντοχή των άλλωνEnterobacteriaceaeστις AG Maraki S, et al. J MicrobiolImmunolInfect. 2013 ;46:202-9.

24. Σε ποίες λοιμώξεις χορηγούνται σήμερα οι Αμινογλυκοσίδες;

25. Μονοθεραπεία με AG • Ουρολοιμώξεις Επιπλεγμένηπυελονεφρίτιδα • Τουλαραιμία (Στρεπτομυκίνη ή γενταμικίνη)

26. Πότε πρέπει να δίδονται οι Αμινογλυκοσίδες σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά; Οι συνδυασμοί μπορεί να αποσκοπούν σε συνέργια ή σε πρόληψη ανάπτυξης αντοχής, αλλά και σε διεύρυνση του αντιμικροβιακού τους φάσματος.

27. Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά • Μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα (ΜΕ): • Για εντεροκόκκους* και ορισμένους στρεπτοκόκκους: Συνδυασμός κρυσταλλικής πενικιλλίνηςG ή αμπικιλλίνης με γενταμικίνη (ή στρεπτομυκίνη) • Για σταφυλοκόκκους σε ΜΕ προσθετικης βαλβίδας: Συνδυασμός γενταμικίνης με αντισταφυλοκοκκικήπενικιλλίνη ή βανκομυκίνη (για MRSA) ± ριφαμπικίνη

28. Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά • Οξεία χολοκυστίτιδα • Βακτηριαιμία από Pseudomonas aeruginosa (σε συνδυασμό με β-λακτάμη) • Νοσοκομειακή πνευμονία

29. Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά • Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις: Σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη ή μετρονιδαζόλη, οι αμινογλυκοσίδες καλύπτουν τα περισσότερα παθογόνα των ενδοκοιλιακών λοιμώξεων (εντεροβακτηριακά και αναερόβια μικρόβια), που προέρχονται από την κοινότητα.

30. Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά • Μηνιγγίτιδα: στα βρέφη. • Λοιμώδης αρθρίτιδα: Σε συνδυασμό με β-λακτάμες • Λοιμώξεις από Klebsiellapneumoniae που παράγει καρμπαπενεμάση (σε συνδυασμόμε άλλα αντιβιοτικά)

31. Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά • Λοιμώξεις σε ουδετεροπενικούς ασθενείς (ταχεία βακτηριοκτόνος δράση) • Φυματίωση • Βρουκέλλωση Η στρεπτομυκίνη ή και η γενταμικίνη σε συνδυασμό με τη δοξυκυκλίνη αποτελούν τη θεραπεία εκλογής.

32. Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά • Σήψη Οι συνδυασμοί των αμινογλυκοσιδών (επειδή δρουν ταχέως και βακτηριοκτόνως) με τις β-λακτάμεςμπορούν να αποτελέσουν την εμπειρική θεραπεία επιλογής, μέχρι την απομόνωση του παθογόνου.

33. Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά • Πνευμονία από Nocardia sp: Αμικασίνη + Ιμιπενέμη(σχήμα β’ επιλογής). • Κυστική ίνωση:Τομπραμυκίνη 12mg/kg, od σε συνδυασμό με αντιψευδομοναδικό αντιβιοτικό.

34. Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά • Ηπατικό απόστημα: (συνήθως από Klebsiella sp) σε συνδυασμό με αμπικιλλίνη και μετρονιδαζόλη. • Φλεγμονώδης Νόσος της Πυέλου (PID): Γενταμικίνη 4,5mg/kg, od, σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη (σχήμα β’ επιλογής).

35. Λοιμώξεις στις οποίες οι AG χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιμικροβιακά • Yersiniaenterocolitica: Γενταμικίνη 5mg/kg, od σε συνδυασμό με δοξυκυκλίνη. • Listeriamonocytogenes: Γενταμικίνη σε συνδυασμό με αμπικιλίνη (μόνο σε μηνιγγίτιδα).

36. Αμινογλυκοσίδες Δοσολογικά σχήματα

37. Συνιστώμενες δόσεις Αμινογλυκοσιδών ώστε να επιτυγχάνονται θεραπευτικά επίπεδα: IM ή IV(επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας:ClCr > 90ml/min)

38. Συνιστώμενες δόσεις Αμινογλυκοσιδών ώστε να επιτυγχάνονται θεραπευτικά επίπεδα: IM ή IV(επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας:ClCr > 90ml/min)

39. Peak serum levels • Λήψη αίματος 1 ώρα μετά την έναρξη της έγχυσης, της 3ης δόσης του φαρμάκου. • Σε βαρέως πάσχοντες μετά τη πρώτη δόση, διότι τόσο ο όγκος κατανομής όσο και η νεφρική λειτουργία μπορεί να μεταβληθούν ταχέως.

40. Γενταμικίνη στην ενδοκαρδίτιδα Στην ενδοκαρδίτιδα από εντερόκοκκο προκειμένου να επιτευχθεί συνέργεια με την αμπικιλλίνη και να αποφευχθεί συγχρόνως η νεφροτοξικότητα, αρκούν μέγιστα επίπεδα 3μg/ml και ελάχιστα επίπεδα ≤0,5μg/ml

41. Νεφρικήανεπάρκεια • Η αρχικήδόση (δόσηφόρτισης) είναι η ίδιαμε αυτήπουδίδεταισεασθενείςχωρίςνεφρική ανεπάρκεια. • Η προσαρμογήτωνδόσεων, ανάλογαμετηννεφρικήλειτουργία, αφοράτιςδόσειςσυντήρησης.

42. Νεφρικήανεπάρκεια:υπολογισμός του μεσοδιαστήματος χορήγησης Πολλαπλασιάζουμε τη τιμή της κρεατινίνης σε mg: • επί 8 για τη γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, νετιλμικίνη • επί 12 για την αμικασίνη

43. Υπολογισμός της κάθαρσης κρεατινίνης(CLcr) • Άνδρες CLcr= • Γυναίκες το85%τηςυπολογιζομένηςτιμής για τους άνδρες

44. Υπολογισμός της κάθαρσης κρεατινίνης(CLcr) • Άνδρες CLcr= • Γυναίκες το85%τηςυπολογιζομένηςτιμής για τους άνδρες

45. Υπολογισμός του ιδανικού ΣΒ (ΙΣΒ) • Άνδρες 50kg + 1kg ανά 0,9cm άνω των 153cm ύψους (π.χ άνδρας ύψους 183cm  ΙΣΒ = 77Kg) • Γυναίκες 45,5kg + 1kg ανά 0,9cm άνω των 153cm ύψους (π.χ γυναίκα ύψους 168cm  ΙΣΒ = 59Kg)

46. Υπολογισμός της δοσολογίας σε παχυσάρκους (ΒΜΙ>30) Χρησιμοποιείται το προσαρμοσμένο (ΠΣΒ) αντί του ιδανικού ΣΒ (ΙΣΒ) ΠΣΒ = ΙΣΒ + 0,4 (Πραγματικό ΣΒ - ΙΣΒ) (Π.χ. Άνδρας ύψους 183 cm και βάρους 100 kg) ΙΣΒ = 50 + (30 x 0,9) = 77 kg ΠΣΒ = 77 + 0,4 (100 – 77) = 86,2 kg

47. Υπολογισμός της κάθαρσης κρεατινίνης σε παχυσάρκους (ΒΜΙ>30) • Άνδρες CLcr= • Γυναίκες το85%τηςυπολογιζομένηςτιμής για τους άνδρες Προσαρμοσμένο ΣΒ • Velissaris D, et al. J ClinMedRes. 2014;6(4):2272-33

48. Ανεπιθύμητες Ενέργειες • Νεφροτοξικότητα: - αύξηση κρεατινίνης: Tobra(10%), Net(9%), Genta,Amik(8%) -  Κ+, Ca, Mg++ στα παιδιά: Genta, Tobra (1%) • Ωτοτοξικότητα: Amikacin(5%), Tobra(<1%) • Διαταραχές αιθουσαίου ν.: Genta(2%), Net(<1%) • Φαρμακευτικός πυρετός:(Amikacin, Tobramycin)

49. Νεφροτοξικότητα • Χαρακτηρίζεται από την πρόκληση κατά κανόνα πολυουρικής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας που εμφανίζεται 7-10 ημέρες από την έναρξη της χορηγήσεώς τους και υποχωρεί σε διάστημα 10-30 ημερών μετά τη διακοπή της. • Λόγω της πολυουρίας, μπορεί να μην γίνει αντιληπτή • Είναι όμως ενδιαφέρον ότι 100% εμφανίζει κυλινδρουρία από την 3η ημέρα της θεραπείας Άρα οι Αμινογλυκοσίδες εξ ορισμού είναι υποχρεωτικά νεφροτοξικές

50. Καταστάσεις που προδιαθέτουν ή αυξάνουν τη νεφροτοξικότητα των Αμινογλυκοσιδών • Μεγάλη ηλικία (>70) → 20% νεφροτοξικότητα • Προηγούμενη νεφρική βλάβη • Αφυδάτωση, υπόταση, shock • Σοβαρές λοιμώξεις • Άλλες συνυπάρχουσες σοβαρές παθήσεις (π.χ. καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια)