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三联抗血小板治疗在非 ST 段抬高急性冠脉综合征患者中的应用

三联抗血小板治疗在非 ST 段抬高急性冠脉综合征患者中的应用. 解放军总医院 李小鹰. 血栓形成 心脑血管事件共同发病土壤. 急性冠脉综合症 (ACS) ST 段抬高 ACS — ST 段抬高 AMI 非 ST 段抬高 ACS — 非 ST 段抬高 AMI 不稳定心绞痛. 急性冠脉综合征. 未阻塞的管腔. 栓子. ST 段持续抬高的 急性冠脉综合征.

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三联抗血小板治疗在非 ST 段抬高急性冠脉综合征患者中的应用

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  1. 三联抗血小板治疗在非ST段抬高急性冠脉综合征患者中的应用三联抗血小板治疗在非ST段抬高急性冠脉综合征患者中的应用 解放军总医院 李小鹰

  2. 血栓形成心脑血管事件共同发病土壤

  3. 急性冠脉综合症 (ACS) ST段抬高ACS — ST段抬高AMI 非ST段抬高ACS —非ST段抬高AMI 不稳定心绞痛

  4. 急性冠脉综合征 未阻塞的管腔 栓子

  5. ST段持续抬高的急性冠脉综合征 非ST段持续抬高的急性冠脉综合征 Adapted from Michael Davies Adapted from Michael Davies Troponin elevated or not CK- MB or Troponin

  6. 在过去的20年里，抗血小板药物在NSTE- ACS治疗中的重要作用已经得到充分证实。 抗血小板药物主要有三类： 阿司匹林 噻吩吡啶类 血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/IIIa受体拮抗剂

  7. 　　抗血小板药物分类及作用机理 血小板活化途径与抗血小板药物 凝血酶 ADP TXA2 胶原 肾上腺素 PAF 5-羟色胺 抵克力得 氯吡格雷 新型ADP阻滞剂 阿司匹林 沙雷格酯 前列环素 腺苷 GP IIb/IIIa 潘生丁,西洛他唑 GP IIb/IIIa拮抗剂 AMP 纤维蛋白原 摄取 GP IIb/IIIa ADP 血小板

  8. 抗血小板治疗的效果： 抗血小板研究协作组

  9. 阿司匹林二级预防对各种心血管疾病均有效 分类 抗血小板 治疗,% 对照组, % 机会降低, % P<.0001 既往心梗 13.5 17.0 25 ± 4 急性心梗 10.4 14.2 30 ± 4 既往卒中/TIA 17.8 21.4 22 ± 4 急性卒中 8.2 9.1 11 ± 3 其他高危因素 8.0 10.2 26 ± 3 所有（除外急性卒中） 11.7 14.8 25 ± 2 所有试验 10.7 13.2 22 ± 2 *荟萃分析287项随机临床对照研究, 超过300000研究人群，超过2/3为 阿司匹林 0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗 Antithrombotic Trialist's Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

  10. ESC、ACC/AHA、中国指南均建议： 在所有NSTE-ACS病人的治疗中采用二联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）。

  11. 阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况 阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议–—中国专家共识 非ST段抬高的ACS • 不论是否行介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。 • 阿司匹林初始剂量150-300mg/d，1-7天后100mg/d（75-150mg/d）长期应用。 • 氯吡格雷300mg/d负荷量，继之75mg/d，介入治疗者建议服用9－12月； • 介入治疗必要时应用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂静滴。 • 对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。

  12. 阿司匹林+氯吡格雷 使ACS,PCI患者获益增加 试验 人群 n 时间 RR CUREACS without STEMI 12562 3-12m 0.80(0.72-0.9) PCI-CURE PCI+CURE 2658 9m 0.7(0.5-0.97) CLARITY STEMI 3491 30d 0.8(0.65-0.97) COMMIT Acute MI 45852 up to 4w 0.91(0.86-0.97) 0. 5 1 利于双重 抗血小板 利于单一 抗血小板

  13. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) – main efficacy results % of patients with recurrent ischaemic event (cardiovascular death, MI or stroke) % of patients with recurrent 14 14 12 12 10 10 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 Standard therapy, including aspirin Clopidogrel + standard therapy, including aspirin With addition of clopidogrel: 20% relative risk reduction; 2.1% absolute risk reduction p = 0.00009 n = 12,562 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Months of follow-up Months of follow-up The CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345(7):494-502

  14. GPⅡb/IIIa受体抑制剂对NSTE-ACS二联治疗结果荟萃分析证实：GPⅡb/IIIa受体抑制剂对NSTE-ACS二联治疗结果荟萃分析证实： • 死亡和心梗发生率在30天的时候明显降低 （OR0.91 95%CI 0.84-0.98） • 显著的危险降低见于小分子量的替罗非班 和依替巴肽（而不是阿昔单抗） • 受益的人群为肌钙蛋白升高的患者、进行 PCI的患者和糖尿病患者

  15. ACS者联合应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂可降低死亡风险 试验 n 试验药物 时间 95%CI P PRISM-PLUS1 1915 替罗非班 7d 0.15-0.62 0.006 PARAGON 2 2282拉米非班 6m0.55-0.97 0.025 PURSUIT3 10948 埃替非巴肽 30d0.60-0.90 0.0025 SYMPHONY 4* 9233 西拉非班 30d0.87-1.21 NS GUSTOIV-ACS5 7800 阿昔单抗 12m 0.86-1.29 NS 主要终点事件：全因死亡、急性心梗 *SYMPHONY研究：西拉非班与阿司匹林的比较

  16. PCI 者联合应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂降低死亡风险 试验 时间 患者数 EPIC 1997 2099 CAPTURE 1997 1265 RESTORE 1998 2141 RAPPORT 1998 483 EPISTENT 1999 1603 ERASER 1999 225 EPILOG 1999 2792 ISAR2 2000 401 ADMIRAL 2001 300 CADILLAC-支架 2002 1036 CADILLAC-PCI 2002 1046 Petronio 2002 89 Tamburino 2002 107 ESPRIT 2002 2064 15,651 合计 有利于治疗组 有利于对照组 Karvouni E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:26-32.

  17. NSTE-ACS患者三联抗血小板治疗的合理性 临床和生物学的研究结果说明: 在双重抗血小板治疗之上再给予GPⅡb/IIIa 受体抑制剂可以获得额外的抗血小板活性抑制。

  18. Steinhubl等的研究 • 对500名接受PCI并在二联抗血小板药基础上加用GPⅡb/IIIa受体抑制剂的患者主要临床事件（MACE —死亡、 MI、TVR）进行评估。 • 血小板抑制水平由Ultegra 快速血小板功能测定法来测量。 • 结果显示：血小板抑制水平与MACE发生率相关，血小板功能被抑制﹥90%的患者在24小时MACE发生率最低（2%）。

  19. TOPSTAR试验 • 96名稳定的冠状动脉疾病患者进行了PCI和支架植入，在介入的前一天给予了300mg氯吡格雷和阿司匹林。 • 这些病人随机应用替罗非班或安慰剂。在给药的0、30min、2h、6h、12h、24h和48h分别留取血液标本进行血小板聚集的测定。 • 结果：三联抗血小板治疗可导致进一步明显的血小板抑制。

  20. PEACE研究 • 选择32名NSTE-ACS和肌钙蛋白升高的患者 • 测定了基线时、给予氯吡格雷后3小时以及加用依替巴肽后12小时的血小板活性 • 结果发现，除了阿司匹林和氯吡格雷的作用之外，依替巴肽可进一步明显抑制血小板活性。

  21. NSTE-ACS患者三联抗血小板 治疗的临床证据 先前的研究结果 三联优于二联治疗(ADVANCE,TOPSTAR,ESPPIT) 三联不如二联治疗(ISAR-REACT,ISAR-SWEET, EPISTENT) 最近的研究结果 在高危患者三联优于二联治疗(ISAR-REACT II)

  22. ADVANCE试验 • 202例糖尿病的NSTE-ACS病人行PCI，所有的病人接受二联抗血小板治疗。 • 比较了高弹丸剂量的替罗非班（25ug/kg：3min+0.15ug/kg/min持续24-48小时）与安慰剂。 • 三联与二联相比，死亡+MI+TVR的发生率显著降低，从31%降至20%（P=0.04）。

  23. TOPSTAR试验 • 介入治疗患者接受三联与二联抗血小板治疗相比较 • 介入治疗围术期肌钙蛋白释放率明显减低 • 9个月时，三联抗血小板治疗组的死亡+MI+TVR的发生率明显降低（2.3%比13%，P﹤0.05）

  24. ESPPIT试验 • 2064名病人接受选择性支架治疗， • 之前用阿司匹林并且随机地接受依替巴肽或安慰剂。由手术者决定在一些病人中术前给予了噻吩吡啶。 • 结果发现，接受三联抗血小板治疗的病人事件发生率低于二联, 死亡+MI+TVR率分别为5.9%与7.3%。

  25. ISAR-REACT研究 • 2159名择期PCI的病人，肌钙蛋白升高以及胰岛素依赖的糖尿病，有血栓病变的患者被排除。 • 目标是比较在阿司匹林的基础上用高负荷剂量氯吡格雷的病人随机应用阿昔单抗或安慰剂的疗效。 • 结果致死性MI（Q波或非Q波）或急诊TVR无明显差异。复合终点也无明显差异（4.2% vs 4%）。

  26. ISAR-SWEET试验 • 701例经历了PCI的糖尿病患者接受了同样的试验方案。 • 结果：三联组与二联组比较MACE率没有发现明显差异（30天时5.1% vs 4%，1年时8.3% vs 8.6%）。

  27. EPISTENT试验 • 2399例择期或紧急PCI的病人 • 在二联治疗基础上被随机分为阿昔单抗或安慰剂组 • 结果30天MACE的发生率阿昔单抗与安慰剂组分别为5.2%和5.5%。

  28. ISAR-REACT II 研究 • 总共2022名病人入选（平均年龄66岁） • 入选标准选择了高危人群： 新近发作心绞痛（﹤48h）和cTnT升高， 新的ST段下移﹥1mV或短暂ST段上抬﹥0.1mV 新出现的LBBB， 血管造影显示有明显病变需要PCI。

  29. 评价在PCI和用大剂量氯吡格雷（600mg）+阿司匹林治疗的病人中阿昔单抗治疗与安慰剂相比较的有效性。评价在PCI和用大剂量氯吡格雷（600mg）+阿司匹林治疗的病人中阿昔单抗治疗与安慰剂相比较的有效性。 • 30天时三联组与二联组相比结果： 复合终点(死亡+MI+TVR) 显著降低 （8.9vs11.9%，P=0.03）。 死亡率和MI显著降低 （8.6vs11.5%，P=0.05）。 急诊TVR率也降低。

  30. 进一步分析还证实 • 只有肌钙蛋白升高(＞0.03ug/L)的病人才能从三联治疗中获益:主要终点从18.3%降至13.1%(P=0.02), 肌钙蛋白阴性的病人不能进一步获益(两组均为4.6%)。 • 尽管三种药物产生很强的抗血小板作用,但并没有发现更多的出血情况。 • 糖尿病病人中,主要终点三联组(10.3%)与二联组(11.3%)相比没有明显收益[OR=0.91，95% CI:（0.51-1.62),P=0.72]. • 非糖尿病病人可以从三联治疗中获得最大的好处:[8.4 vs 12.1%，OR=0.69，95% CI（0.49-0.99),P=0.03].。

  31. ISAR-REACT II 研究结论 • 所有NSTE-ACS病人都应该接受两个抗血小板药物作为基础治疗,如阿司匹林+氯吡格雷( ESC、ACC/AHA及中国指南的建议)。 • 高危病人在阿司匹林和氯吡格雷之上应加用GPⅡb/IIIa受体抑制剂. • 高危病人指：新近发生的缺血，ST段压低，肌钙蛋白升高，合并糖尿病，或者通过TIMI危险评分判为高危者。

  32. 非持续性ST-段抬高的ACS 风险评估 血栓形成的风险 潜在的冠状动脉疾病 临床情况 年龄 既往心梗、CABG史 糖尿病、心衰 生物学标记物 CRP、纤维蛋白原、IL-6、BNP 肾功能障碍 动脉造影情况 射血分数 血管疾病的程度 再发缺血 ST-段压低 动态ST-段改变 肌钙蛋白升高 血管造影发现血栓 急性风险 远期风险

  33. 判断进展为心梗或死亡的低危患者 肝素 (LMWH or UFH), 阿司匹林, 氯吡格雷,β阻滞剂, 硝酸酯类 • 观察期内无胸痛再发 • 无肌钙蛋白升高或其他生化指标提示血栓形成 • 无ST段压低 T波倒置、低平，正常心电图 6-12小时后，复查肌钙蛋白

  34. 判断进展为心梗或死亡的低危患者 ECG无改变 复查肌钙蛋白: 阴性 停用肝素 口服ASA、氯吡格雷、β-阻滞剂、硝酸盐类 负荷试验 明确诊断 评估未来发生事件的风险

  35. 判断进展为心梗或死亡的高危患者 肝素(LMWH或UFH)、ASA、氯吡格雷、β阻滞剂、硝酸盐类 再发缺血 胸痛复发 动态ST-段抬高 (ST-段压低或一过性ST段抬高) 早期出现梗塞后心绞痛 肌钙蛋白水平升高 糖尿病 血流动力学不稳定 严重心律失常(VF, VT)的患者 给予GPIIb/IIIa拮抗剂 尽快冠脉造影 尽快血运重建

  36. Thanks

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