МЕХАНИЗМИ НА ТРАНСПЛАЦЕНТАР E Н ТРАНСПОРТ

1. МЕХАНИЗМИ НА ТРАНСПЛАЦЕНТАРEН ТРАНСПОРТ Катедра по фармакология и токсикология Медицински университет – София Д-р К. Симеонова

2. Плацентарна бариера • Освен че плацентата анатомично свързва фетуса към маточната стена, • тя играе роля на бариера между майчините и феталните тъкани (протективна роля) и • изпълнява важни функции, осигуряващи поддържането на бременността и нормалното развитие на плода.

3. Плацента: функции • Нутритивна функция - трансфер на нутриенти • Респираторна функция – трансфер на респираторни газове • Екскреторна функция – трансфер на продукти на феталния метаболизъм • Имунна функция - трансфер на имуноглобулини • Ендокринна функция • Протективна функция – ограничена пропусксливост за потенциално токсични ендогенни вещества и ксенобиотици, вкл. и лекарствени субстанции, както и тяхната детоксикация(биотрансформация)

4. Плацeнтарен транспорт • Осъществяването на основните плацентарни фукции се базира на трансплацентарния транспорт. • Голямата плацентарна повърхност е предпоставка за осъществяване на двупосочен транспорт между майчината и феталната кръв.

5. Плацента: анатомични особености Дървовидната форма на плацентарните въси осигурява обменната повърхност за плацентарния транспорт, която е 5 кв.м. през 28 г.с. и достига 12-14 кв.м.

6. Пропускливост на ПБ • През различните периоди на бременността плацентата е различно пропусклива за ендогенни и екзогенни вещества, а в същото време и фетусът е различно чувствителен към въздействието на ксенобиотиците. • Своята анатомична и функционална зрялост плацентата достига в края на първия триместър.

7. Развитие на плацентата – пропускливост на ПБ 1.Интервилозно пространство2. Синцитиотрофобласт3. Цитотрофобласт, базална пл.4. Хорионен мезенхим5. Ендотелна баз. пл. Фет. кап.6. Hofbauer макрофаги 1. Intervillous space (maternal blood)2. Placental barrier of a terminal villus3. Fetal capillaries4. Merged basal membranes of the fetal capillary and of the syncythiothrophoblast 5. Endothelial cells6. Rare cytotrophoblast cells7. Basal membrane of the capillaries8. Basal membrane of the trophoblast portion 9. Syncytiotrophoblast with proliferation knots (nuclei rich region)

8. Нива на плацентарен транспорт майчина кръв I-во ниво селективна пропускливост/ експортиране СинцитиоТБ ЦитоТБ Базална пл. на цитоТБ Трофобласт II-ро ниво метаболизъм хорионен мезенхим Eндотелна базална пл. Eндотел на феталните капиляри III-во ниво селективна пропускливост/ експортиране капилярен ендотел фетална кръв

9. Механизми на плацентарен транспорт • Проста дифузия – О2, СО2, мастни киселини • Улеснена дифузия – глюкоза, мастни киселини • Вторично активен транспорт – аминокиселини • Активен транспорт – Fe++, Ca++, J, Mg++ • Пиноцитоза – IgG

10. Полезни за фетуса вещества, проникващи през плацентата • Респираторни газове – О2, СО2 • Нутриенти – глюкоза, аминокиселини, мастни киселини • Електролити – Na+, K+, Cl-, Ca++, Mg++ • Хормони – кортизол, естроген, тироксин • Имуноглобулини – IgG • Метаболити – урея, билирубин, креатинин, пикочна киселина (F  M)

11. Вредни за фетуса вещества, проникващи през плацентата • Токсични газове – СО • Инфекциозни агенти – вируси (СМV, HIV); Toxoplasma gondii и др. • Лекарства и др. ксенобиотици • Имуноглобулини – анти-Rh-антитела

12. Трансфер на лекарствата чрез проста дифузия • Липоразтворимост (витамини) • Молекулно тегло на лекарството; преминават <600 Da; не преминават >1000 Da (heparin, insulin,enfuvirtide, erythropoetin) • Степен на йонизация; рКа (периферни миорелаксанти) • рН на майчината (7,4) и феталната (7,3) кръв (сл. бази) • СПП (bupivacaine) • F/M концентрационен градиент • Плацентарен кръвоток • Метаболизъм – майчин, плацентарен, фетален

13. Плацентарен транспорт –опиоидни аналгетици • Всички опиоиди преминават плацентата в сигнификантни количества. • Pethidine: СПП 50%, преминава безпрепятствено ПБ, max FC – 2-3 h след i.m. прилагане на майката.

14. Плацентарен транспорт –опиоидни аналгетици • Morphine - слабо липоразтворим, но в ниска степен е СПП и лесно преминава ПБ. • Fentanyl - високо липоразтворим, лесно преминава ПБ, макар че СПП е 85%. • Remifentanyl - F/M 0,73; при 1 mcg/kg bolus – неонатална респираторна депресия • Sufentanyl • Alfentanyl - слабо липоразтворим, 90% СПП, най-нисък F/M 0,3; може да се прилага в доза 15 mcg/kg

15. Ендоцитоза • Характерен път за трансфера на IgG(ендоцитоза на водна фаза). • Няма съществено значение за трансфера на лекарствени вещества. • Характерна е за макромолекули и някои вещества със средно МТ. • Чрез рецептор-медиирана ендоцитоза се пренасят Vit B12(комплекс между транскобаламин/ Vit B12и мегалин), LDL, Fe++(рецептор-трансферин- Fe комплекс).

16. Ендоцитоза • Характерен път за пренос на вируси, макар че за повечето вируси ПБ е непропусклива. • HIV • HBV • VZV • CMV • HSV • Adenovirus, rubella virus, parvovirus B19 Treponema pallidum (спонтанни движения) Toxoplasma gondii (клетъчни лезии)

17. Активен транспорт • Монокарбоксилни съединения – МСТs • МСТ8 (SLC16A2) - тиреоидните хормони Т3 и Т4 • Някои органични слаби киселини – валпроева киселина, цефдинир • Суперфамилия SLC (solute linked carrier) – 43 фамилии. • Транспортират йонизирани и нейонизирани ендогенни субстанции и ксенобиотици. • Осъществяват процеси на улеснена дифузия и вторично активен транспорт (симпорт или антипорт).

18. Активен транспорт • Аминокиселини и пептиди – 15 транспортни системи са открити на този етап в плацентата (SLC). • Взаимодействие с ксенобиотици – намален трансфер на а/к към плода (кокаин, никотин, канабиноиди) • Кокаин и никотин повлияват транспортните системи за серотонин и норадреналин. • Лекарства с пептидна и пептидоподобна структура • Алфа-метилдопа, габапентин, беталактамни антибиотици, опиоидни пептиди.

19. Активен транспорт • Нуклеозиди - ЕNTs (equilibrative nucleoside transporters) - CNTs (concentrative nucleoside transporters) • Изоформи в човешката плацента са ЕNT1(SLC29A1); ЕNT2 (SLC29A2); CNT2 (SLC28A2); CNT3 (SLC28A3). • Антивирусни и антинеопластични нуклеозидни аналози – gancyclovir, lamivudine, gemcitabine, 5-fluoruracil.

20. Активен транспорт • Витамини • Транспортни протеини за витамин С • Витамин D – проста дифузия • Витамин А – транспортира се чрез ретинол-свързващ протеин (RBP), който реагира със специфичен рецептор на трофобластната апикална мембрана. • Транспортни протеини за пантотенова киселина, биотин, тиамин, редуцирана фолиева киселина (също и за антинеопластичния аналог на фолиевата киселина метотрексат).

21. Активен транспорт • Органични анйони • ОАТРs принадлежат към генната фамилия 21А на суперфамилията SLC. • Соли на жлъчни киселини, конюгати на вещества със стероидна структура, илопрост, рифампицин, еналаприл, правастатин, фексофенадин, хлорамбуцил, цисплатин и др.

22. Активен транспорт • Органични катйони • ОСТРs принадлежат към генната фамилия 22А на суперфамилията SLC. • Моноамини (серотонин, допамин, норадреналин, хистамин), амфетамини, имипрамин, дезипрамин, клонидин, циметидин, амилорид и др.

23. Плацента – протективна функция • Плацентата не е пасивен орган, през който лекарствата безпрепятствено преминават и достигат фетуса. • В плацентата функционира цяла палитра от транспортни протеини, някои от които са специфични за отстраняването на ксенобиотици и токсични продукти на ендогенната обмяна от феталния кръвоток. • В плацентатасе синтезират и биотрансформиращи ензими, инактивиращи потенциално токсични в-ва. • Така се лимитира преноса на лекарствени молекули и ксенобиотици до плода.

24. Плацента: АВС-транспортни протеини (ATP binding cassette; 7 групи – 37 фамилии) BCRP

25. Плацента – ефлукс транспортери

26. Функция на P-gp Ефлукс-транспортен протеин (P-gp; MDR1; permeability glycoprotein) Извършва ефлукс-транспорта на ксенобиотици от клетките, изпълнява защитна функция

27. Експресияна Р-гликопротеина В най-важните органи с елиминираща/бариерна функция. Намира се от страната на апикалната повърхност на епителните клетки.

28. Структура на Р-гликопротеина ABC-транспортни протеини (ATP binding cassette); 7 групи – 37 фамилии; 1976 г. Кодира се от MDR1-гена (multi-drug resistance = ABCB1) 4 домена: 2 трансмембр. 2 АТР-свързв. АТР хидролиза

29. ЕНТЕРАЛНА РЕЗОРБЦИЯ CYP 3A4 и Р-гликопротеин чревен лумен лекарство ентероцит метаболит

30. Инхибиране на Р-гликопротеина чревен жлъчен ренален кръвоносен лумен канал тубул съд extra intra централен ефект ↑ бионаличност ↑ елиминация ↓ екскреция ↓ резорбция↑ ентероцит хепатоцит тубулна ендотелна клетка клетка (ХЕБ)

31. Субстрати на Р-гликопротеина • • Цитостатици: Vinblastin, Vincristin, Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Doxetaxel, Irinotecan, Mitomycin C, Mitoxantron, Paclitaxel, Tamoxifen, Tenoposid, Topotecan, Vinblastin • • Кардиоваскуларни: Digitoxin, Digoxin, Chinidin, Propafenon, Amiodaron • • Имуносупресори: Cyclosporin A, Tacrolimus • • HIV-протеазни инхибитори: Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir • • Антиеметици: Domperidon, Ondansetron • • Aнтибиотици: Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Sparfloxacin, Rifampicin, Cefazolin, Cefoperazon • • Антидислипидемични: Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin • • Ca++-антагонисти: Diltiazem, Verapamil, Nicardipin • • ß-блокери: Bunitrolol, Celiprolol, Talinolol • • H1-антихистаминни: Terfenadin, Fexofenadin • • H2-антихистаминни: Cimetidin, Ranitidin • •ЦНС: Fluphenazin, Perphenazin, Phenoxazin, Phenytoin, Morphin • •Стероиди: Аldosteron, Dexamethason, Hydrocortison • • Други: Debrisoquin, Losartan, Loperamid, Colchicin, (Chloroquin)

32. P-gp субстрати и инхибитори

33. Субстрати на Р-gp

34. Инхибитори на Р-gp

35. Плацента – инхибиране на Р-gp • Инхибиторите на Р-gp хинидин и хлорпромазин плацентарния транспорт на субстрата циклоспорин • HIV-протеазни инхибитори – в присъствие на Р-gp инхибитори нараства трансфера по посока майка – плод. • Метадон - неговия трансфер към плода нараства с 30% в присъствие на Р-gp инхибитор (GF120918). Паклитаксел – 50%. • Циклоспоринът увеличава трансплацентарния транспорт на метадон и паклитаксел.

36. Плацента – Р-gpИзводи за фармакотерапията • Използването на лекарства – субстрати на Р-gp позволява да се намали риска за плода. • Когато фетусът е таргет за фармакотерапията е по-целесъобразно да се използват лекарства, които не са субстрати на Р-gp. • Плацентарният Р-gp играе роля за клинично значими лекарствени взаимодействия. - Дигоксин и инхибитори на Р-gp - HIV-протеазни инхибитори и инхбитори наР-gp

37. Плацентарен транспорт – изводи • Необходими са бъдещи проучвания, за да може натрупаните знания за физиологията и фармакологията на Р-gp да се прилагат за контролиране на разпределението на лекарствата между майчиния и феталния компартменти. • Познаването на механизмите, участващи в трансплацентерния транспорт на лекарствата позволява оптимизирането на лекарствената терапия по време на бременност.

38. Благодаря за вниманието!