B 세포 림프종

1. B 세포 림프종 가톨릭 대학교 강남 성모병원 종양내과 홍 영 선

2. 악성 림프종이란? * 면역체계를 구성하는 림프조직에서 발생하는 암 - 악성 임파종, 임파선 암 * 다른 부위의 암이 림프절에 전이된 것은 악성 림프종이 아님 * 항암치료에 잘 듣는 암 - 적극적인 치료를 요함

3. 악성 림프종이란? * 전체 암의 약 2.3% (2001년) cf) 미국 (1999) - 56,800 명 새로 진단 (새로 진단된 남성 암의 5%, 여성 암의 4% ) * 악성 림프종 안에는 30여 가지 성격이 다른 암이 포함 됨 * 다양한 병의 특성을 판별 하고 이에 맞는 치료를 해야 함

4. 악성 림프종은 어떻게 나누나요? * 호즈킨 림프종 : 한국에서 발생하는 림프종의 약 7% (미국 1999년, 14%) 80%가 항암제, 방사선 치료로 완치 가능 * 비 호즈킨 림프종 성장 속도가 느린 것, 중간인 것, 빠른 것 등으로 나눔, 각각의 타입에 따라 기대할 수 있는 예후나 치료법이 달라짐

5. 2002년 한국 암 통계 악성 림프종 (n=2,430)형태 빈도비호즈킨 림프종 2,289호즈킨 림프종 141

6. 호즈킨 림프종의 분류 1) Rye 분류 2) REAL 분류, 1994 Nodular Lymphocytic Predominance, Classic Disease Lymphocyte - rich classic disease Nodular Sclerosis Mixed Cellularity Lymphocyte Depletion

7. WHO 분류법 B-cell neoplasm Precursor B-cell neoplasm Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia) Mature(peripheral) B-cell neoplasm B-cell CLL/SLL B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma/plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type (말트 림프종) Nodal marginal zone B-cell lymphoma (with or without monocytoid B-cell) Follicular lymphoma (여포형) Mantle cell lymphoma (맨틀세포) Diffuse large B-cell lymphoma (미만성 대세포 B세포 림프종) Mediastinal large B-cell lymphoma (종격동 대세포 B세포 림프종) Primary effusion lymphoma Burkitt’s lymphoma/Burkitt’s cell leukemia (버킷 림프종)

8. 표 2. REAL 분류법에 따른 비 호지킨 림프 종의 조직학적 아형들의 상대적 빈도 (B 세포) 한국 n=802 % 1.1 0.7 1.5 6.5 5.1 2.4 2.7 2.2 52.2 2.8 0.1 Study population 태국 일본 NHLCP n=1370 n=3025 n=802 n=1378 % % % % Plasma cell tumor 9.15 1.1 Lymphoplasmacytoid 0.01 0.69 0.7 1.2 B-cell CLL/PLL 0.03 1.31 1.5 6.7 Marginal zone B-cell 0.04 8.45 6.5 9.4 여포형 0.09 6.70 5.1 22.1 G I/II 2.4 15.7 G III/IV 2.7 6.4 맨틀세포 0.01 2.79 2.2 6.0 미만성 대세포 림프종50.4 33.34 52.2 30.6 종격동 대 세포 B 세포0.01 0.25 2.4 Burkitt’s/Burkitt’s like1.0 0.9 2.8 Precursor B lymphoblstic 0.01 2.35 0.1 0.5

9. 미국 국립 암 센터의 악성 림프종 임상 분류 조직학적 임상 양상 치료 안 할 때 지표 평균 생존기간 Low Indolent 수년 Intermediate Aggressive 수개월 High Highly 수주일 aggressive (백혈병과 유사)

10. 앤 아버 병기분류 체계 병기내용 I Involvement of a single lymph node region or a single extralymphatic organ or site (IE) II Involvement of two or more lymph node regions on the same side of the diaphragm (II) or localized involvement of an extralymphatic organ or site (IIE) III Involvement of lymph node regions on both side of the diaphragm (III) or localized involvement of an extralymphatic organ or site (IIIE) or spleen (IIIS) or both (IIISE) IV Diffuse or disseminated involvement of one or more extralymphatic organs with or without associated lymph node involvement. Bone marrow and liver involvement are A : 무증상, B: 발열, 발한, 평상시 체중의 10%이상 체중감소

11. 악성 림프종은 어떻게 치료하나요? • 항암제 • 방사선 조사 • 면역요법 • 조혈모세포 이식

12. 악성 림프종은 완치가 가능한가요? • 호즈킨 림프종 비호즈킨 림프종에 비 해 예후 가 좋다 침범범위가 좁은 경우 : 80% -90% 완치 가능 진행된 경우 50% 이상 완치 가능 • 비호즈킨 림프종 조직아형에 따라 예후 차이 T세포 림프종과 B세포 림프종 덩어리 크기 국제 예후인자

13. 악성 림프종의 경과 진단 (10) 반응(7-8) 재발 안 함 완치 (35%) 1차 항암제치료 재발함 일찍 사망 (65%) 무반응(2-3)

14. 호즈킨 림프종의 예후 인자 인자 상대적 위험도 혈중 알부민 <4 g/dl 1.49 헤모글로빈 <10.5 g/dl 1.35 남성 1.35 병기 4기 1.25 연령 >,= 45세 1.39 백혈구수 >,= 15,000 1.41 림프구수 <600/mm3 또는 1.38 < 백혈구 수의 8%

15. 비 호즈킨 림프종의 국제 예후 인자 N Engl J Med 329:987, 1993 IPI Age-adjusted 연령 > 60 일상생활 수행능력 > 2 일상생활 수행능력 > 2 병기 III or IV 병기 III or IV LDH > 정상 LDH > 정상 림프절 외 질환의 수 >1 Low, Low-intermediate, High-intermediate, High

16. 국제 예후 인자dlffuse mixed, diffuse large cell, large cell immunoblastic 5 년 생존율 IPI Age-adjusted Low (0,1) 73% 83% Low-intermediate (2) 51% 69% High-intermediate (3)43% 46% High (4,5) 26% 32%

17. 호지킨 림프종

18. 표. 호지킨 림프종; WHO 분류 Nodular lymphocyte predominant type with or without diffuse areas Classic types: Nodular sclerosing Mixed cellularity Lymphocyte depleted Lymphocyte rich, nodular or diffuse

19. 표. NCCN 항암치료원칙 NCCN 회원기관에서 가장 많이 사용하는 항암치료에는 ABVD & Stanford V 요법이 포함된다 병기 I/II, 덩어리 형성 안함: ABVD x 4 + RT or ABVD x 6 또는 Stanford V x 8 wk, then 30 Gy IFRT 병기 I/II, 덩어리 형성함: ABVD x 4-6 + RT 또는 Stanford V x 12 wk, then 36 Gy RT to sites > 5cm 병기 III/IV, 덩어리 형성 안함 : ABVD x 6-8, 또는 Stanford V x12 wk, then 36 Gy RT to sites > 5cm

20. 예후가 나쁜 경우 • 조기 호지킨 림프종에서 예후가 나쁠 것이 예상되는 인자들 : 종격동의 큰 덩어리 : 연령, 남성, mixed-cellularity/lymphocyte depleted histology, 림프절 침범의 범위, 종격동비 흉곽의비율이 높은 경우, B 증상, ESR 상승, 림프절 외 조직 침범

21. 표 7. 호지킨 림프종의 예후 산정 :예후가 나쁜 경우 Feature Value RR p Value 헤모글로빈 <10.5 g/dl 1.35 .006 알부민 <4.0 g/dl 1.49 <.001 성별 남성 1.35 .001 림프구 수 < 600/uL or 1.38 .002 < 8% of WBC 연령 >44 세 1.39 .001 백혈구수 >15.000/uL 1.41 .001 병기 IV 1.26 .011

22. Diffuse large B-cell lymphoma(미만성 대세포 B 세포 림프종)

23. National High-Priority Lymphoma Study: 전체 생존율 100 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM 80 MACOP-B 60 환자 (%) 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 년 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.

24. 고 강도 치료 또는 짧은 간격 치료(DSHNHL)Blood 104:626-633, 2004 Blood 104:634-641, 2004 • NHL-B1 (연령, 18 to 60), NHL-B2 (연령, 61 to 75) • 연구 방법 : 6차의 CHOP-21, CHOP-14, CHOEP-21, CHOEP-14 (2주 요법은 촉진제 보조) • 연령 18 to 60 (CHOEP) : CHOEP > CHOP, 완전반응, 5년 무병생존율, 전체 생존율 무관 : 짧은 간격 치료 –전체 생존율 호전 • 연령 61 to 75 (CHOP-14) : 짧은 간격 치료 –무진행 생존율, 전체 생존율 호전 : CHOEP –생존율 호전 없이 독성만 증가

25. 강력한 1차 항암제 치료ACVBP(GELA) Blood 102:4284-4289, 2003 • ACVBP vs CHOP, 예후가 나쁜 공격성 림프종 • Age, 61 to 69, • ACVBP : 유도요법 + 중추신경계 예방 + 공고요법 • 완전 반응율 비슷 • 독성은 더 많음 • 5년 무병 생존율 : 39% vs 29% (p=.005) • 5 년 전체 생존율 : 46% vs 38% (p=.036) • 중추신경계 진행 또는 재발 : CHOP에서 더 높음 (p=.004) • 2차성 MDS, 급성 백혈병, 남성 폐암 Blood 102:4284-4289, 2003

26. MabThera 처음 치료받는 공격성 림프종 (DLBL)CHOP ± MabThera 환자 • Stratified by IPI score(0–1 vs 2–3) Cyclophosphamide DoxorubicinVincristine Prednisone R A N D O M I S E D 반복 (총 8차) 1 2 3 4 5 6 7 14 21 일 Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346:235–42

27. 처음 치료받는 공격성 림프종 (DLBL)CHOP ± MabThera CR + CRu = 76% CR + CRu = 63% 80 60 40 20 0 p=0.005 RR (%) R-CHOP CHOP (n=202) (n=197) Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346:235–42

28. CHOP ± MabThera for previously untreated aggressive NHL: summary • MabThera + CHOP :CHOP 단독 치료에 비해치료 중 질환의 진행이나 재발율을 감소시킴 : CHOP 단독 치료에 비해생존율을 의미있게 증가시키며, 그 효과가 3년 추적시에도 변하지 않음 • MabThera는 CHOP의 독성을 증가시키지 않음

29. MInT study: protocol Patients • 18–60 years • Untreated DLCL • IPI 0–1 R A N D O M I S ATION RESTAG ING CR with • No initial bulk • No preplanned E-lesion – therapy Arm A: 6 x CHOP-like therapy CR with • Initial bulk • Preplanned E-lesion – therapy Follow-up Arm B: 6 x CHOP-like therapy + 6 x MabThera If radiotherapy: 30–40 Gy Restage

30. MInT study: early halt • MInT 연구조기 종료 : 기대보다 2년 먼저 1차 효과 종료 점 도달 • 예정된 사전분석:치료 실패까지의 기간이 통계적으로 의미있는 호전 • 연구 종료시에, 326 명의 치료효과 분석 • The MInT 결과는 GELA-LNH 98.5 연구 결과 지지

31. Primary mediastinal large B-cell lymphoma

32. 일차성 종격동 대세포 B세포 림프종 • 1980년대에 처음 보고 • 그렇게 빈도가 적지 않음, REAL-WHO 분류에 출현 • 공격적, 침습적, 흔치 않은 부위, 젊은 성인 여성에 많음 • 대세포 B세포 림프종, 흉선에서 시작, 말초성 B 세포 종양 • 30-50% : 상대정맥 증후군, 흉곽 및 경부 혈관팽창, 안면부종, 결막부종, 팔 부종 • 폐, 심낭, 흉벽, 늑막 등으로 직접 침윤 - 흔히 발생하며, 나쁜 예후를 예고하는 증상

33. Intravascular lymphoma

34. Intravascular lymphoma • 드문 림프절 외 비호지킨 림프종 • Intravascular lymphoma or angiotropic lymhoma ( 전에는 malignant angioendotheliomatosis로 부름) • WHO 분류 : DLBL의 아형 • 처음 보고 : Pfleger & Tappeiner, 1959 • 작은 혈관의 속을 폐색 • 암세포 : B 세포 cf) 드물게 T 또는 NK 세포도 보고됨

35. Intravascular lymphoma • 드물고 다양한 증상 발현 - 진단이 늦고 - 반 정도는 사후에 진단 • 피부 변화가 있는 환자 : 피부 조직검사 시 조기 발견 • 신경학적 인 증상만 보이는 환자 - 보다 빈번히 진단

36. Intravascular lymphoma • 공격적, • 보통은 진행된 상태로 진단 (stage IV in 60%) • 노인에서 많이 진단 (평균 연령, 70) • 남/녀 = 0.9 • 나쁜 ECOG-PS (>1, in 61%), 빈혈 (63%), 혈중 LDH 높음 (86%) • 뇌와 피부가 가장 많이 발현하는 장소 • 간-비장 침윤 (26%), 골수 침윤 (32%) • 림프절 (11%)

37. 일차성 중추신경계 림프종

38. Primary CNS lymphoma • 무작위 연구가 적고 후향적 연구의 다기관 임상연구 결과가 많다 1) 연구 약제간의 비교가 제한 2) 연구 방법이 서로 다르다 –결론의 신뢰도가 낮음 2. Consensus (8th International Conference on malignant lymphoma) : 병합 항암제 치료 > 방사선 치료 단독 고용량 MTX 후 전뇌 방사선 조사 –우세한 결과 : 5 년 생존율 – 20 to 25%, 더 강한 항암제 쓰면 결과가 더 좋을 까?

39. Primary CNS lymphoma • 노인 : 치료의 후유증 가능성이 높아 재발 시 까지 방사선 치료 연기 : 방사선 용량 감소 –암 조절 감소 가능성 : 진행중인연구–항암제+방사선 대 항암제 단독 치료

40. 버킷 림프종

41. 버킷 림프종 • B-세포 유래의 성장속도가 매우 높은 종양 • 처음부터 발생 또는 저도 림프종에 속발 • 최고 발병 율 : 10세 이전 • 적도 하 아프리카에 가장 많이 발생 • 다 약제 항암치료 : 장기 반응 유지율, 25% to 80% to 90%

42. 항암제 치료 • 장기적 반응율을 높이는 방법 1. 약제의 강도 2. 고용량 MTX 와 고용량 Ara-c 추가 3. ifosfamide, etoposide와 같은 약제 추가 4. 중추신경계 치료 5. 재발 위험성에 따른 치료 전략 6. 방사선 치료 배제 7. 단기 치료 8. 혈액생산 능 회복되는 대로 가능한 한 빨리 효과적 치료 투여

43. 항암제 • 국한성 질환 : 예후가 탁월하게 좋음, 완치율 90% and 100% : 2-3 차의 덜 강력한 치료 (방사선 치료 불포함) • 확장기 질환 : cyclophosphamide, vincristine, methotrexate supplemented with higher dose of MTX, Ara-C in addition to ifosfamide and etoposide - 재발 시 효과 : 투여 차수가 적음에도 불구하고 생존율 증가

44. 맨틀세포 림프종

45. 맨틀세포 림프종 • 독특한 임상형의 B 세포 림프종, • 모든 림프종의 8% • 연로한 성인에서 발생, 남성에 더 많음 • 면역 표현 형 : CD20+, CD5+, CD10-, CD23-, light chain restricted, BCL-1+(cyclni D1 or CCND1) • Cyclin D1 과 발현

46. Mantle cell lymphoma • 대부분 진행 병기 (III or IV) • 림프절 외 질환 : 장, 신장, 골수, 말초혈액 • 상부 및 하부 위장관 검사를 다 할 필요는 없음 • 임상경과 : 전체 생존율 매우 높음, 진행시 까지의 기간이 상대적으로 짧음 : 전체 생존율 나쁨, 3-4 years • 비장종대가 큰 환자 : 비장 절제로 도움을 받음

47. Mantle cell lymphoma • 여러 약제 –반응 율 아주 높으나, 재발이 잘 일어나며 이 질환으로 사망 • 새로운 치료법과 약제 연구가 필요 • 한국의 맨틀세포 림프종 : 눈에 발생, 좋은 경과, 구분 할 지표 필요

48. Rituximab • 전에 치료받지 않은 MCL 대상으로 연구 • Ghielmini et al, JCO 23: 705-711, 2005 : 88 patients -4 standard doses of R : response rate at 12 weeks – 27% with 2% CR : 34 pts, previously untreated – 27% with 3% CR • Others : 33-38% RR • MCL의 치료에 단독 투여는 부적합 • 표준 항암제와 병합

49. 항암제 • 3 가지 범위 1) 표준 doxo 포함 요법 : 예, R-CHOP 2) 강력한 병합요법 : 예, R-Hyper CVAD 3) purine analog 근거 요법 : R-FCM • 각 요법 : 반응율 80-95%

50. 항암제 치료 • JCO 20:1288-1294, 2002 : 40 새로 진단된 MCL, R-CHOP, 96% ORR, 48% CR • JCO 23:1984-1992, 2005 : 122 MCL, 병기 III/IV, CHOP vs. R-CHOP : 반응률75% vs. 94%, 완전반응 7% vs. 34% : R-CHOP 진행 할 때 까지 의 기간은 더 길었으나 생존기간의 이득은 없음 - 대부분의 환자 – 2년 이내에 재발 - 완치 요법이 없음