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FACTEURS PRONOSTIQUES

Survival in the United Kingdom Medical Research Council AML trials 1970–1999 for patients aged 15–59 years. FACTEURS PRONOSTIQUES. liés au malade performance status âge +++ liés à histoire de la maladie (de novo/secondaire) liés à la présentation clinique / biologique tumeurs

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FACTEURS PRONOSTIQUES

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  1. Survival in the United Kingdom Medical Research Council AML trials 1970–1999 for patients aged 15–59 years

  2. FACTEURS PRONOSTIQUES • liés au malade • performance status • âge +++ • liés à histoire de la maladie (de novo/secondaire) • liés à la présentation clinique / biologique • tumeurs • taux GB • LDH • liés au type LAM • cytologie M3, M2-M4 / M6-M7 • phénotype (CD34, Pgp) • cytogénétique • biologie moléculaire • liés à la réponse au traitement • RC en 2 cures (MRC) • blastose a J15 (German AMLCG)

  3. GOELAM2 TRIAL PROGNOSTIC FACTORS CR achievement (multivariate analysis) - karyotype (0.0004) - WBC count (0.002) - PS (0.002) DFS (multivariate analysis) - karyotype (0.0004) - allo BMT (0.005)

  4. Outcome according to hierarchical cytogenetic classification OS (5yrs) n CR (%) ID (%) RD (%) RR (%,5yrs) t(15;17) 69** 569 88 23** 11** 2** 70** 332 22** 98** t(8;21) 2** 0** 8 61* 193 35* 92* 0* inv(16)/t(16;16) 31 92** 71** 6 23** t(9;22) 5** 28 4 84** 82 t(6;9) 14 30 7 88 212 50 5 t(11q23) 46 19 6** 47** 35** inv(3)/t(3;3) 44 80** 5 0 43 t(3;5) 21 95 47 16 25** 25 48** 63 36** t(12p13) 22 5 49 91 5 33 abn(11p13~5) t(8p11) 13 8 21 0 66 92 5 88 48 45 normal 7 1066 *p<0.01, **p<0.001, Chi-squared test or Fisher exact test (CR/ID/RD), log rank test (RR & OS)

  5. Outcome according to hierarchical cytogenetic classification OS (5yrs) n CR (%) ID (%) RD (%) RR (%,5yrs) abn(16q22~24) 46 35 83 40 11 6 9 16** 276 70** 64** -5/5q/-7/7q 27** 91 2 7 30 45 57 7q, no adverse 30 73 90 10 0 18* +4 28 4 26** 70 20* 70** +11 82* 210 53 12 +8 6 37** 9 47 0 91 del(9q) 36 37 5 14 38 +21 47 81 73 9 26 24 87 79** 4 del(11)(q23) 25 14 19 89** 8** 67* abn(3q) 37* Other 373 11 48 12* 78** 5 88 48 45 normal 7 1066 *p<0.01, **p<0.001, Chi-squared test or Fisher exact test (CR/ID/RD), log rank test (RR & OS)

  6. Outcome in AML patients with 11q23 abnormalities Median age CR (%) ID (%) RD (%) RR (%,5yrs) OS (5yrs) 7 5 t(11q23) total (n=212) 46 12.5 88 50 31 19.0 76 95 t(6;11)(q27;q23) (n=21) 5 0 11 61 t(9;11)(p21~2;q23) (n=73) 4.0 28 86 3 2 91 7 t(10;11)(p11~4;q13~23) (n=46) 35 12.0 63 100 t(11;19)(q23;p13) (n=18) 19.0 0 0 55 60 24.0 Other t(11q23) (n=54) 7 38 81 54 11 p value for heterogeneity <0.01 NS

  7. Impact of additional cytogenetic abnormalities: Survival of patients entered into AML 10 & 12 (n=3453) Favourable only (n=478) Favourable + intermediate (n=331) Favourable + adverse (n=22) Intermediate only (n=2235) 100 Adverse + intermediate (n=297) Adverse only (n=478) 75 71% 65% 59% % still alive 50 42% 25 17% 14% 0 0 1 2 3 4 5 Years from entry

  8. PROGNOSTIC IMPACT OF KARYOTYPE

  9. TRAITEMENT D’INDUCTION « Gold standard » : DNR +ARA-C 3 (45-50 mg/m2) + 7 (200 mg/m2) Variantes - 3 +10 (100mg/m2) -Doses plus élevées de DNR (60-90 mg/m2) -IDR (12-13 mg/m2 x 3 ou 8mg/m2 x 5 ) -3eme drogue (6TG Etoposide)

  10. TRAITEMENT D’INDUCTION • - Facteurs de croissance hématopoiétique • - Modulateurs mdr • Hautes doses d’ARA-C (1 à 3 g/m2, seule ou associée • à anthracyclines ou Fludarabine ) • - Date d’administration de la deuxième cure

  11. G-CSF DANS LES LAM G-CSFR EXPRIME A LA SURFACE DES BLASTES DE LAM • Après traitement d’induction • nombreuses études randomisées avec G ou GM-CSF (surtout chez • le sujet âgé) • diminution de la durée neutropénie de 2 à 6 J • augmentation du taux de RC seulement dans 2/9 • pas d’impact sur la survie ou EFS • généralement diminution de la durée d’hospitalisation et de l’utilisation • d’ATB • réduction du cout d’hospitalisation dans 2 études • pas d’augmentation du risque de progression ou de rechute • Après consolidation • 2 études (Heil Blood 1997, Harousseau JCO 2000) •  Réduction de la durée neutropénie et d’hospitalisation

  12. PRIMING DANS LES LAM • Neuf études randomisées avec G ou GM-CSF • Nombre de patients et modalités d’administration du FCH • variables •  pas d’augmentation significative du taux de RC • quelques arguments en faveur du priming - Witz (Blood 1998) : augmentation de la DFS à 2 A surtout entre 55 et 65 A (57% vs 20%) p=0.002) • - Lowenberg (NEJM 2003) : augmentation de la DFS • à 4 A (42% vs 33%) et de la SV dans les LAM à • risque standard (45% vs 35%)

  13. MODULATEURS MDR - Gène code pour protéine pgp (réduit concentration intracellulaire des anthracyclines et de VP16 ) - Expression de pgp - corrélée à pronostic défavorable (Marie 91,Pirker 91,Campos 92) -associée à d’autres facteurs de mauvais pc (CD34,Cytogénétique,LAM réfractaires ou en rechute) -rare au Dg chez sujets jeunes mais fréquente chez sujets agés (Leith 97) *

  14. MODULATEURS MDR - Cyclosporine - 1 essai >0 ds LAM à haut risque (List,Blood 2001 ) - 1 essai <0 (Liu,BJH 2001) - PSC- 833 - 3 essais interrompus précocément ou négatifs (Baer Blood 2002, Greenberg JCO 2004, Chauncey) -Cyclo et PSC modifient la pharmacocinétique des drogues dont il faut réduire les doses (Kolitz JCO 2004)

  15. Modulateurs MDR (GOELAM 2 ) • - 425 pts 15-60 A • Quinine 30 mg/kq pdt ind et 2 conso • 81% RC,à 3A DFS 43%,SV 42% Globalement pas de différence entre les deux bras • - Pas de valeur pronostique de mdr et pgp - Mais sous-groupe de 54 pts avec efflux de rhodamine +) : 83% RC vs 48% avec quinine

  16. HAUTES DOSES ARA-C Weick Blood 96 493 pts < 65 A De novo ou secondaire BISHOP Blood 96 301 pts 15-60 A denovo * À 5 ans

  17. DATE ADMINISTRATION 2ème CURE • - A sortie d’aplasie après 1ère (ou à J30) • - En fonction des résultats du myélogramme intermédiaire (J15) • - Systématiquement (quel que soit le résultat d’un éventuel myélogramme intermédiaire) • - timed-sequential • - double induction

  18. TRAITEMENT INDUCTION 2ème CURE • - Timed sequential • « Intensive timing » vs standard timing (Woods Blood • 1996) pas de différence en taux de RC mais EFS à • 3A 42% vs 27% • - Double induction (Buchner Blood 1999) • soit reprise traitement induction standard (TAD/TAD) • soit 2ème cure + intense (TAD/HAM) : TAD/HAM • supérieur dans formes de mauvais pronostic • - Comparaison 3 modalités (Castaigne Blood 2004) • * pas de différence en taux RC (76%) ou en taux de • décès toxique • * timed-sequential retarde la rechute < 50A

  19. TRAITEMENT INDUCTION • - Avec les progrès de la réanimation hématolo- • gique : taux de décès toxique < 5% et taux de • RC élevés dans les LAM de novo < 60A • - Difficile de démontrer la supériorité d’un • régime par rapport à un autre pour le taux de • RC • - « qualité » de RC peut expliquer certaines • différences en DFS • - Taux de RC dépend des facteurs pronostiques • initiaux (cytogénétique +++)

  20. POST-REMISSION THERAPY IN AML Allogeneic BMT - Most effective antileukemic treatment Myeloablative preparative regimen GVL effect - High incidence of severe procedure-related toxicity High transplant-related mortality Indicated only in patients < 55 yo - Only patients with an HLA-identical sibling

  21. POST-REMISSION THERAPY IN AML AUTOLOGOUS SCT - Toxic death rate much lower than after allo BMT - High relapse rate Contamination by malignant cells Absence of GVL - Age limit 60 y - Uncontrolled studies have shown DFS rates of 30% to 60% In AML CR1 Selection bias ?

  22. POST-REMISSION THERAPY ICC - Non myeloablative - Age limit : 60y - High relapse rate - DFS 30-50% in pilot uncontrolled studies

  23. RANDOMIZED TRIALS COMPARING ASCT AND ICC DFS *Autologous BMT was compared to no further treatment after 4 courses of intensive chemo ** Bone marrow was purged with 4 HC in the autologous transplantation arm. Number of patients is shown in parenthses

  24. RANDOMIZED TRIALS COMPARING ASCT AND ICC OS *Autologous BMT was compared to no further treatment after 4 courses of intensive chemo ** Bone marrow was purged with 4 HC in the autologous transplantation arm. Number of patients is shown in parenthses

  25. COMPARISON AMBT / ICC RELAPSE RATE AND TOXIC-DEATH Relapse (%) Toxic death (%) *Autologous BMT was compared to no further treatment after 4 courses of intensive chemo ** Bone marrow was purged with 4 HC in the autologous transplantation arm.

  26. ABMT / ICC No convincing evidence that unpurged ABMT is superior to the best available CT Lower relapse rate but higher toxic death rate with ABMT Strategies to reduce TRM are needed

  27. ALLO versus AUTO AML in CR1 RETROSPECTIVE COMPARISON EBMT (Gorin 1996)

  28. Comparison of allogeneic BMT autologous BMT and ICC Number of patients in shown in parentheses

  29. THE ROLE OF ALLOGENEIC BMT DONOR / NO DONOR ANALYSIS DFS Overall survival

  30. DFS ALLO COMPARISON GOELAM1 / GOELAM2 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 GOELAM 2 56% 0.5 GOELAM 1 42% 0.4 0.3 0.2 p = 0.05 0.1 0 0 1000 2000 3000 4000 5000

  31. GOELAM 2 COMPARISON CHEMO / ALLO DFS (Intent to treat) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Allo 56% 0.5 Chemo 41% 0.4 0.3 0.2 0.1 p = 0.017 0 0 1000 2000 3000 4000 5000

  32. PROGNOSTIC VALUE OF KARYOTYPE (ALLO BMT) Relapse LFS SV

  33. DONOR VS NO DONOR ROLE OF CYTOGENETICS MRC 10 (A. Burnett) donor vs no donor Good risk Standard risk Poor risk

  34. AML10 and AML12 Recruits <45 years n = 2356 1960 CR 729 Donor 1231 No Donor 427 Transplant (60%)

  35. AML 10 & 12: Overall Survival Donor vs No Donor

  36. AML 10 & 12Donor vs no donor comparisons Overall survival stratified by risk group

  37. AML 10 & 12Donor vs no donor comparisons Overall survival stratified by risk group

  38. AML 10 & 12Donor vs no donor comparisons Overall survival stratified by age

  39. AML 10 & 12Donor vs no donor comparisons Overall survival stratified by age

  40. AML 10 & 12Donor vs no donor comparisons Overall survival stratified by age

  41. EORTC AML 10Comparison ALLO / AUTO 1198 Pts < 464 822 CR 734 IC 293 DONOR 441 NO DONOR ALLO 69% AUTO 56% 4 year DFS 52% 42%

  42. ALLO vs AUTO EORTC-GIMEMA (AML10) Suciu Blood 2003 734 pst in CR1 < 46 yo 293* sibling 441** no donor donor p value Intent to treat analysis * Allo performed in 69% cases ** auto performed in 56% cases

  43. EORTC AML 10 COMPARISONALLO / AUTO ACCORDING TO CYTOGENETICS (4 yr DFS) Definition t(8;21) inv 16 NN, -y all others Donor 68% 53% 50% No Donor 74% 54% 29.5% GOOD INTERMEDIATE BAD / VERY BAD

  44. ALLO VS AUTO INFLUENCE OF AGE EORTC-GIMEMA (AML 10) Suciu Blood 2003 4 – yr DFS Intent to treat Analyis

  45. ROLE OF ALLO BMT IN AML - Good risk cytogenetics  not indicated in CR1 - Intermediate risk  indicated in CR1 (MRC)  different definitions (MRC / EORTC)  novel prognostic parameters - Poor risk  poor prognosis even with allo

  46. RISK ADAPTED TREATMENT IN YOUNGER PATIENTS WITH DE NOVO AML Risk classification based upon cytogenetic profiles Define Tx strategy according to risk Specific molecularly defined entities New strategies (targeted to molecular abnormalities Flt-3)

  47. LAM CBF Anomalie cytog Gène fusion FAB Fréquence t(8;21) AML1/ETO M2 7-8 % Rares après 60 ans Inv(16) t(16;16) CFBb/MYH11 M4eo 4 %

  48. PRONOSTIC t(8;21) MRC* Bloomfield N’Guyen N 332 84 161 CR (%) 92** 89 96 SV 5 ans (%) 70 50 59 * protocoles AML10 et AML12 (3453 pts) ** 2% décès en induction

  49. PRONOSTIC inv(16)/t(16;16) SV (%) 61 58 MRC* Delaunay N 193 110 CR (%) 92** 93 PR (%) 35 42 * protocoles AML10 et AML12 (3453 pts) ** 8% décès en induction

  50. TRANSLOCATION t(8;21) ROLE DE L’ALLOGREFFE Burnett (BJH 2002) Essai MRC AML10 : 1063 patients Etude donor / no donor Bénéfice de l’allogreffe en DFS et en SV seulement dans le groupe de pronostic intermédiaire Réduction du risque rechute dans tous les groupes sauf CBF Pas d’allogreffe en 1ère ligne pour ces malades dans AML12

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