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高度脂溶性钙离子拮抗剂 在高血压、动脉硬化 中 的应用 北京 大学人民医院 孙宁玲

高度脂溶性钙离子拮抗剂 在高血压、动脉硬化 中 的应用 北京 大学人民医院 孙宁玲. 高血压的进展. 2000全球死亡率: 高血压对其他危险因素的影响. 高血压 ( BP). 吸烟. 高胆固醇. 低体重. 性别为男性. 高体重指数. 少动生活方式. 高死亡率, 发展中地区. 饮酒. 低死亡率 发展中地区. 室内环境污染. 发达地区. 缺铁. 0. 1000. 2000. 3000. 4000. 5000. 6000. 7000. 8000. 死亡率分布

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高度脂溶性钙离子拮抗剂 在高血压、动脉硬化 中 的应用 北京 大学人民医院 孙宁玲

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Presentation Transcript

  1. 高度脂溶性钙离子拮抗剂 在高血压、动脉硬化中的应用 北京大学人民医院 孙宁玲

  2. 高血压的进展 2000全球死亡率: 高血压对其他危险因素的影响 高血压 (BP) 吸烟 高胆固醇 低体重 性别为男性 高体重指数 少动生活方式 高死亡率, 发展中地区 饮酒 低死亡率 发展中地区 室内环境污染 发达地区 缺铁 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 死亡率分布 (In thousands; total 55,861,000) Adapted from Ezzati et al, Lancet, 2002.

  3. 高血压患者心血管事件危险性增高 弗明翰心脏研究 -高血压与正常血压的心血管事件危险性(患者年龄35-64岁，随 访36年) 冠脉疾病 中风 外周血管疾病 心衰 Biennial Age-Adjusted Rate per 1000 Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2 Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.

  4. 高血压及动脉硬化 参与 心血管事件的发生

  5. 高血压与动脉硬化是相联的 Clinical events of CHD - angina - infarction - sudden death Hypertension Atherosclerosis Other factors - hypercholesterolaemia - glucose intolerance etc. Coagulation factors (very late stage) a

  6. Relationship between hypertension, atherosclerosis and cardiovascular events 其他致 动脉硬化因素 Hypertension Atherosclerosis 血栓 缺血性 卒中 出血性卒中 心绞痛/心肌梗死 a

  7. 高血压是动脉硬化的启动因素 a

  8. 动脉粥样硬化的进展过程与高血压有关 高血压 高血压 动脉壁损伤 细胞粘附于内皮表面 内皮功能失调 使内皮渗透性增加 高血压 平滑肌细胞增殖 LDL Oxidised LDL 生长因子 eg. PDGF, FGF, TGF-b

  9. 高血压怎样导致动脉硬化：‘haemodynamic’ factors Internal Carotid Flow Divider External Carotid Common Carotid Artery a

  10. Main steps in the atherosclerotic process (atherogenesis) 平滑肌细胞增殖... 高血压 迁移至内皮下 a

  11. 高血压怎样导致动脉硬化:‘mechanical’ factors 内皮损伤 High BP Lipids/free radicals 渗透性增加 内皮的收缩因子(内皮素)占优 a

  12. Main steps in the atherosclerotic process (atherogenesis) Esterification （脂化作用） (Per-) Oxidation 吞噬细胞增殖 a

  13. 单核细胞 细胞因子 生长因子 炎症与动脉粥样硬化形成及演变 高血压 组织因子 栓塞 MMPs 基质降解 CAMs 内皮细胞 泡沫细胞 T淋巴细胞 基质 平滑肌细胞 激活的巨核细胞 正常黏附侵润剥落

  14. Endothelium-Dependent Vasodilation: L-Arginine–Nitric Oxide Pathway Endothelial Cell L-Arginine Acetylcholine Substance P L-Arginine G Bradykinin L-NMMA Ca2+ calmodulin pathway Gene expression 2-agonists eNOS Smooth Muscle Cell NO Endothelium-dependent vasodilation Soluble guanylate cyclase cGMP L-NMMA = NG monomethyl L-arginine monoacetate. John and Schmieder. J Hypertens. 2000;18:363-374.

  15. Endothelial injury Removal of endothelial cells Cell adhesion molecules Cytokines and growth factors

  16. Endothelial repair Incorporation of endothelial progenitor cells Cell adhesion molecules Cytokines and growth factors

  17. 高血压是内皮功能不良的重要原因并导致血管组织结构的病变高血压是内皮功能不良的重要原因并导致血管组织结构的病变 Abnormal Endothelium 糖尿病 高血压 血脂紊乱 Dysfunction Vasocon-striction Platelet/leukocyteadhesion SMCmigrationandgrowth LipiddepositionClearance Adapted from Omoigui and Dzau. J Vasc Med Biol. 1991;3:382-391.

  18. 既往研究发现： 积极降脂治疗可以改善内皮 功能，降低预后事件

  19. Effects of Lipid-Lowering Therapy on Endothelial Function in CHD Patients Acetylcholine Challenge 30 20 Dilation 10 0 Change in Diameter (%) -10 Constriction -20 -30 -40 -50 Initial Follow-up Initial Follow-up Placebo Group Lovastatin Group Treasure et al. N Engl J Med. 1995;332:481-487.

  20. Effect of Aggressive Lipid Lowering on Carotid IMT in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: ASAP 0.09 0.07 0.05 Baseline LDL 0.03 0.01 Change in IMT (mm) -0.01 Atorvastatin 80 mg (n=160) 8.33 mmol/L -0.03 -0.05 -0.07 -0.09 0 1 2 Years Smilde et al. Lancet. 2001;357:577-581.

  21. Overview of Statin Trials Secondary Primary Trial NLDL 4S 4444 -35% LIPID 9014 -25% CARE4159 -28% WOS 6595 -20% AF/TexCAPS 6605 -24% -25* -25† -31* -38* -38* % Reduction Major Coronary Events *P<.001; †P=.002 LaRosa et al. JAMA. 1999;282:2340-2346.

  22. 结 论 • 积极的降脂治疗可以改善内皮功能 • 积极的降脂治疗可以改善动脉硬化及中间终点 • 积极降脂治疗可以改善预后终点

  23. 问题的提出： 降压治疗是否可以改善预后？ 降压治疗是否有改善内皮功能的作用？ 什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果？

  24. Reduction of events with antihypertensive therapy 2003 JNC7 CHF Stroke MI -0 Antihypertensive therapy -20 20-25% -40 35-45% >50% -60 a a

  25. 钙离子在高血压及动脉硬化中的作用 Calciumions 1)内皮细胞(内皮素) 2) 血管平滑肌细胞 3) 巨噬/泡沫细胞 4) LDL/胆固醇代谢 ++ Ca 钙离子拮抗剂是否能过阻断这些过程？ a a

  26. 回答提出的问题 降压治疗（CCB）是否可以改善预后 降压治疗（CCB)是否有改善内皮功能的作用？ 什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果？

  27. CCBs在动脉硬化中的临床试验 Jukema J, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:425–30. Lichtlen P, et al. Lancet 1990;335:1109–13.Pitt B, et al. Circulation 2000;102:1503–10.

  28. 降压治疗试验协作研究组 （ABPL）第二轮分析 • 结果已经发表在11月8日的 • Lancet 2003，362：1527-35. • 荟萃 29个随机试验 • 162,341例患者 • 700,000余次的病人年

  29. ABPL 试验（血压的差异与事件的关系） 活性药物 vs plac mmHg 差异 ACEI / plac ( -5 / -2 ) CCB / plac ( - 8 / - 4 ) R R R R 总死亡率 0.80 0.89 CVD死亡 0.80 0.78 CVD事件 0.72 0.82 脑卒中 0.72 0.62 冠心病 0.80 0.78 心力衰竭 0.82 1.21

  30. ABPL 试验（血压的差异与事件的关系） 活性药物 vs 活性药物 mmHg 差异 ACEI CCB ACEI D / BB (+ / 0 ) D/BB (+1/ 0 ) CCB (+1 / +1 ) R R R R R R 总死亡率 1.00 0.99 1.04 CVD死亡 1.03 1.05 1.03 CVD事件 1.02 1.04 0.97 脑卒中 1.09 0.93 1.12 冠心病 0.98 1.01 0.96 心力衰竭 1.07 1.33 0.82

  31. BP ABPL 第二轮分析 卒 中 不同活性药的比较 随机治疗 病例数 试验数 前者更好 后者更好 RR (95% CI) (mmHg) 0/2 0/0 1/1 1.09(1.00, 1.18 0.93(0.86, 1.01 1.12(1.01, 1.25 ACEI vs D/BB CA vs D/BB ACEI vs CA 47449 68467 25767 6 9 6 0.5 1.0 2.0 Relative Risk

  32. 回答提出的问题 降压治疗（CCB)是否可以改善预后？ 降压治疗（CCB）能够改善内皮功能 什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果？

  33. Circulating endothelial progenitor cells are derived from bone marrow Bone marrow Coronary artery EPC EPCmigration EPCincorporation Smooth muscle Bone marrow Endothelium EPC EPC: endothelial progenitor cell

  34. 心血管危险因素是与内皮原细胞数量的减少及不同有关心血管危险因素是与内皮原细胞数量的减少及不同有关 70 60 50 40 Endothelial progenitor cells(colony-forming units) 30 20 10 0 15 20 –5 0 5 10 Framingham risk score p=0.001, r=–0.47 Hill J et al. N Engl J Med 2003 EPC: endothelial progenitor cell

  35. 内皮功能改善与内皮源性细胞数量加有关 70 60 50 40 Endothelial progenitor cells(colony-forming units) 30 20 10 0 8 14 16 0 2 4 6 10 12 Change in brachial reactivity (%) p=0.001, r=–0.59 Hill J et al. N Engl J Med 2003 EPC: endothelial progenitor cell

  36. TREND: Endothelial Function and ACE Inhibition P=.002 overall * Placebo Quinapril Net Change (%) in Target Segment Response After 6 Months 10-6 10-4 Acetylcholine Dose (mol/L) *P<.0003 for quinapril vs placebo. Mancini et al. Circulation. 1996;94:258-265.

  37. 100 75 50 25 0 -10 M -9 M -8 M -7 M -6 M -5 M NO Production From Human Coronary Microvessels: Amlodipine and Ramiprilat * * * * Change in Nitrite (pmol/mg) Ramiprilat Amlodipine * * * *P<.01 vs control * Concentration (log) Zhang et al. Am J Cardiol. 1999;84:27L-33L.

  38. Nifedipine preserves NO concentration – stimulates NO release Electrochemical sensor 240 200 160 NO release (nmol/L) 120 80 40 0 0.01 0.1 1 10 100 1,000 Nifedipine (nmol/L) Brovkovych V et al. Hypertension 2001

  39. L-Arginine NO + L-Citrulline Postulated Effects of Different Agents on Endothelial Cell NO Production CCB Inactive peptides Kinins ACEI NO2 BK2 ACE eNOS eNOS mRNA Statins Endothelial Cell Loke et al. Hypertension. 1999;34:563-567; Zhang et al. J Pharmacol Exp Ther. 1999;288:742-751; Laufs et al. Circulation. 1998;97:1129-1135.

  40. 不同药物对内皮功能不良的治疗作用 ARBs ACE-Is CCBs 动脉 coronary no data ++ ++ – peripheral ++ + + ++ ++ 皮下微循环 肌性微循环 – – acetylcholine, metacholine ++ ++ bradykinin ++ no data ACE-I: angiotension-converting enzyme inhibitor, ARB: angiotensin II receptor blocker, CCB: calcium channel blocker

  41. 回答提出的问题 降压治疗（CCB)是否可以改善预后？ 降压治疗（CCB)是否有改善内皮功能的作用？ CCB具有较好的抗动脉硬化效果

  42. ESC/ESH建议分析心血管事件终点既要看终末终点又要分析中间终点（替代终点）ESC/ESH建议分析心血管事件终点既要看终末终点又要分析中间终点（替代终点） 中间终点 临床疾病阶段 危险因素阶段 终末疾病阶段 靶器官损害阶段 心绞痛 心肌梗塞 脑卒中 肾脏损害 心力衰竭 肾功能衰竭 卒中后功能障碍 死亡 颈动脉中内膜增厚 冠状动脉病变 血管内皮功能紊乱 左室肥厚 蛋白尿 高血压 糖尿病 其它危险因素 逆转中间终点的目的是减少终末终点发生

  43. 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 心肌梗塞或中风与颈动脉厚度的关系 40.9 22.2 每1000名病人 出现心梗或中风的比率-年 18.4 13.6 7.8 内膜-中层厚度的五分位数 (combined measure of max CCA and ICA) New England Journal of Medicine, 1999;340:14-22

  44. SECURE: Progression Slope of Mean Maximum IMT 37% Relative Reduction P=.028 vs Plac 0.022 0.018 Progression Mean Max IMT Slope (mm/y) 0.014 Placebo (n=227) Ramipril 2.5 mg/d (n=232) Ramipril 10 mg/d (n=234) Effect of Ramipril Was Significant After Adjustment for BP and Hx Hypertension Lonn et al. Circulation. 2001;103:919-925.

  45. PREVENT：氨氯地平显著延缓颈动脉粥样硬化 内膜中层厚度变化 P=0.007  0.033  0.013 (mm) 氨氯地平安慰剂 Pitt et al. Circulation. 2000.

  46. INSIGHT – impact on intima-media thickness 0.04 0.03 0.02 0.01 0 –0.01 Progression Co-amilozide Change from baseline in carotid artery IMT (mm) p=0.007 p=0.001 p=0.006 Regression Nifedipine GITS Baseline 2 3 4 Follow-up (years) Simon A, et al. Circulation 2001;103:2949–54.

  47. Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS) Correlation of rate of change in mean maximum intima-media thickness (Mmax) and initial Mmax 0.06 0.04 0.02 0 –0.02 –0.04 –0.06 –0.08 –0.10 –0.12 Chlorthalidone Rate of Mmax change (mm/year) y = –0.037x + 0.051 y = –0.082x + 0.086 Verapamil 0.5 1.0 1.5 2.0 Initial Mmax (mm) Modified from Zanchetti A, et al. J Hypertens 1998;16:1667–76.

  48. ELSA研究 拉西地平与阿替洛尔比较主要终点结果(每年CBMmax 的进展) 0.025 0.02 0.0146 0.0145 0.015 mm -40% -61% 0.01 0.0087 0.0057 0.005 p=0,0010 p=0,0073 0 PP PP2 人群 阿替洛尔 拉西地平 Circulation.2002;19:2422-2427

  49. 拉西地平和细胞膜和钙通道的相互作用 High lipophilicity Extracellular slow dissociation Intracellular accumulation within lipid bilayer Lacidipine Ca2+ long duration of action

  50. INTERACTION OF LACIDIPINE WITH THE DIHYDROPYRIDINE RECEPTORS

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