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动脉粥样硬化防治的 挑战和机遇

动脉粥样硬化防治的 挑战和机遇. 北京大学人民医院心内科 陈红. 动脉粥样硬化的发病机理至今不清. 他汀类药物 开创了 AS 防治的新时代. 有关他汀类药物试验中的 剩留心血管风险. AS 的防治. 生活方式的调节 药物治疗 进一步降低 LDL-C 其它血脂异常的调控 改善 HDL-C （或 HDL ） 其它： TG 等 其它：抗炎 AS 危险因素的全面控制：药物联合治疗 其他. 降低 LDL-C 的新药物. 胆固醇和胆酸吸收抑制剂： 胆酸转运抑制剂： 2164U90 、 S-8921 、 SC-435 、 R-146224 等

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动脉粥样硬化防治的 挑战和机遇

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Presentation Transcript

  1. 动脉粥样硬化防治的挑战和机遇 北京大学人民医院心内科 陈红

  2. 动脉粥样硬化的发病机理至今不清

  3. 他汀类药物开创了AS防治的新时代

  4. 有关他汀类药物试验中的 剩留心血管风险

  5. AS的防治 • 生活方式的调节 • 药物治疗 • 进一步降低LDL-C • 其它血脂异常的调控 • 改善HDL-C（或HDL） • 其它：TG等 • 其它：抗炎 • AS危险因素的全面控制：药物联合治疗 • 其他

  6. 降低LDL-C的新药物 • 胆固醇和胆酸吸收抑制剂： • 胆酸转运抑制剂：2164U90、S-8921、SC-435、R-146224等 • 胆酸鳌合剂：消胆胺、考来替泊、Colesevelam • 植物固醇和甾醇：FM-VP4 • NPC1L1抑制剂：依折麦布 • 鲨烯合酶抑制剂：lapaquistat

  7. 汇总12个研究 ，2或3期临床 （NCT00487994、 NCT00143663、NCT00143676、NCT00864643、 NCT00263081、 NCT00286481、 NCT00249899、 NCT00249912、 NCT00813527、NCT00256178、 NCT00268697、NCT00251680） • n=6151 • 6-96周 12周 24周 • 结论 • 单独或联合使用可降低LDL-C • 转氨酶，偶伴胆红素升高 • 终止研制 Circulation 2011

  8. 降低LDL-C的新方法 • 胆固醇吸收抑制剂 • 鲨烯合酶抑制剂 • ApoBmRNA反义核苷酸 • MTP抑制剂 • 甲状腺素受体拮抗剂 • 以PCSK9 为靶点的治疗

  9. Euro J Intern Med2011

  10. 结论：有效性和安全性良好。缺乏单药治疗（不用statins）的数据，缺乏对心血管预后长期影响的数据。结论：有效性和安全性良好。缺乏单药治疗（不用statins）的数据，缺乏对心血管预后长期影响的数据。 Cardiology in Review 2012

  11. Mipomersen的3期临床研究 是目前唯一一个进入3期临床研究的用反义技术的降低LDL-C药物 Lancet2010 ；JACC2011； EurHeartJ2010; JACC 2011

  12. 降低LDL-C的新方法 • 胆固醇吸收抑制剂 • 鲨烯合酶抑制剂 • ApoBmRNA反义核苷酸 • MTP抑制剂 • 甲状腺素受体拮抗剂 • 以PCSK9 为靶点的治疗

  13. 针对MTP的药物 5 2 3 1

  14. 降低LDL-C的新方法 • 胆固醇吸收抑制剂 • 鲨烯合酶抑制剂 • ApoBmRNA反义核苷酸 • MTP抑制剂 • 甲状腺素受体拮抗剂 • 以PCSK9 为靶点的治疗

  15. Eprotirome单药治疗对LDL-C的作用 • 小分子化合物 • 甲状腺受体激动剂 • 在肝脏作用 • 一天一次口服

  16. 降低LDL-C的新方法 • 胆固醇吸收抑制剂 • 鲨烯合酶抑制剂 • ApoBmRNA反义核苷酸 • MTP抑制剂 • 甲状腺素受体拮抗剂 • 以PCSK9 为靶点的治疗

  17. 以PCSK9为靶点的研究

  18. PCSK9抑制剂小结 • PCSK9抑制剂正处于2期临床研究 • 所有PCSK9单克隆抗体的相关研究都是在他汀治疗的基础上进行的 • 可降低LDL-C30-70% • REGN727未发现有严重的副作用，未发现有临床意义的注射部位的反应或抗抗体的产生 • FDA对以PCSK9作为靶点表示关注,丝氨酸蛋白酶还有降解LDL-R以外的作用（可能需要致癌性研究）

  19. AS的药物防治 • 进一步降低LDL-C • 其它血脂异常的调控 • 改善HDL-C（或HDL） • 其它：TG、Lp(a)

  20. 升高HDL新药的开发 • CETP抑制剂 • ER-Niacin / Laropiprant combination • 以ApoA1为靶点的治疗 • 以LCAT为靶点的治疗 • ABCA1 激动剂

  21. CETP抑制剂 CP-529,419 MK-0859 JTT-705 LY2484595

  22. CETP抑制剂的现状 • Dalcetrapib • 可升高HDL-C30-35%，有良好的安全性 • 初步的结果显示：可调节炎症，延缓斑块进展 • 正在进行的III期临床 • dal-OUTCOMS • dal-PLAQUE2 • dal-OUTCOMS • Anacetrapib • 可升高HDL-C130%，安全 • 正在进行一个大的二级预后研究 • Evacetrapib • 可升高HDL-C138% CETP抑制剂升高HDL-C后对心血管事件的影响还有待进一步的研究证实

  23. 拭目以待：烟酸的作用 HPS2-THRIVE研究

  24. 以ApoA1为靶点的治疗 • ApoA1 模拟肽, 例如APL-180（Novartis） • 完整的ApoA1, 例如ApoA1 Cerenis • Pre-Beta HDL, 例如去脂的HDL(HDL Therapeutics Inc.) • 重组的HDL（CSL Ltd. ） • ApoA1 Milano（The Medicines Company） • ApoA1三聚体（Borean Pharma and now Roche） • RVX-208（Resverlogix）

  25. RVX-208对人类ApoA-I的影响 • RVX-208第一个能够选择性诱导肝脏合成ApoA1的口服药 • 1b/2a药理研究结果 ApoA-1 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001

  26. ASSERT研究 12周的治疗升高了稳定性CAD患者apoA1和HDL-C水平,延长治疗期apoA1可能进一步升高。肝脏转氨酶升高 J Am Coll Cardiol 2011

  27. 有关RVX-208的其它研究 • SUSTAIN研究（The Study of Quantitative Serial Trends in Lipids with Apolipoprotein A-I Stimulation ） （Phase 2b） • 评价RVX-208 对血脂的影响，以及安全和耐受性 • RVX-208100mgbidvs 安慰剂 • 主要观察指标：HDL-C的变化百分数 • n=172 ，低HDL-C • 随访 24周 • ASSURE研究（The ApoA-I Synthesis Stimulation and Intravascular Ultrasound for Coronary Atheroma Regression Evaluation）（Phase 2b） • 评价RVX-208 对AS斑块负荷的影响 • n=310， 造影证实的CHD+低HDL-C • RVX-208100mgbidvs 安慰剂 • 随访 26周，预计2013年结束 • 主要观察指标：PAV

  28. CHI-SQUARE研究 加拿大、US、法国、荷兰共50个研究中心 Core IVUS Lab Montreal Heart ACS患者 CER-001为LCAT的激动剂，有人类apoA1的所有生物学特性；II期临床研究；安全性有效性；IVUS 预计完成：2012.10 n=126 安慰剂 n=126 低剂量CER-001 随机 n=504 ACS患者 主要终点 TPV 次要终点 PV 2周筛选 n=126 中等剂量CER-001 n=126 高剂量CER-001 IVUS Visit Screening 治疗期 5 周 观察期 2-5周 长期随访 6个月 注射期随访 InterimVisit 做IVUS 随访

  29. AS的药物防治 • 进一步降低LDL-C • 其它血脂异常的调控 • 改善HDL-C（或HDL） • 其它：TG、Lp(a)

  30. 减少富含TG脂蛋白的新药研究 • 微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂 • 二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）抑制剂 • Omega3FA • ApoCIIImRNA反义核苷酸 • 脂蛋白脂酶基因治疗

  31. ISIS304801对HTG恒河猴的影响 • 12周 • 下调ApoC-IIImRNA表达 • 剂量依赖性

  32. AS的药物防治 • 进一步降低LDL-C • 其它血脂异常的调控 • 改善HDL-C（或HDL） • 其它 • 其它：抗炎

  33. 新抗炎药物的研制 • IL1-拮抗剂 • IL12拮抗剂 • 磷酸二酯酶E4抑制剂 • 磷脂酶A2抑制剂 • CRPmRNA反义寡核苷酸 • 抗ox-LDL抗体

  34. CANTOS研究 （CanakinumabAnti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study） ACZ885, a fully human IgG1 anti-IL-1β mAb) Am Heart J. 2011

  35. Lp-PLA2抑制剂 单环内酰胺类 Darapladib 嘧啶酮类及其衍生物 微生物来源化合物

  36. Darapladib：慢性冠心病“STABILITY” 研究 慢性 CHD高危患者 • 继续/调整指南要求的治疗方案 • e.g., ASA, 他汀，除非有禁忌 • e.g., 调节抗高血压药物 随机化 Darapladib 安慰剂 n= ~15,500; 1,494 事件 (中线值~2.75年 f/u) 1o终点: 复合 MACE (心血管死亡, MI, 卒中) 2o终点: 主要冠脉事件/总体冠脉事件/总体血管事件

  37. Darapladib：急性冠脉综合征“SOLID” 研究 ACS高危患者 • 使用/调整指南要求的治疗方案 • e.g.,PCI (expect ~50%) • e.g., ASA, 他汀，除非有禁忌 随机化(在标记事件14天内) Darapladib 安慰剂 n= ~11,500; 1,494 事件 (中线值~2.75年 f/u) 1o终点: 复合 MACE (心血管死亡, MI, 卒中) 2o终点: 主要冠脉事件/总体冠脉事件/总体血管事件

  38. AS的药物防治 • 进一步降低LDL-C • 其它血脂异常的调控 • 改善HDL-C（或HDL） • 其它 • 其它：抗炎 • AS危险因素的全面控制：联合治疗（复方、单药）

  39. AS的联合防治：TOGETHER研究 10% 42% 基线 • 前瞻性、随机、双盲 • 6周，N=245名，血压合并≥2个RF， • 达一组显著降低心血管风险42%。 8% 8.2% P<0.001 6% 6周时 5.4% 4% 2% 0% 氨氯地平/阿托伐他汀 + TLC Vascular Health and Risk Management 2010:6：261-7

  40. AS的联合防治： GEMINI-AALA研究 多达一显著降低患者的心血管风险近50% 48.6% 50.4% 49.6% 基线时 研究结束时 Framingham心血管风险（%） 拉丁美洲人群 亚太人群 中东/非洲人群 Erdine S et al. Journal of Hunan Hypertension 2008; 1-15

  41. AS的防治 • 生活方式的调节 • 药物治疗 • 进一步降低LDL-C • 其它血脂异常的调控 • 改善HDL-C（或HDL） • 其它：TG等 • 其它：抗炎 • AS危险因素的全面控制：药物联合治疗 • 其他

  42. 去脂的HDL 第一步 收集约1L的血浆 第二步 去除HDL上的胆固醇 第三步 回输血浆（preβ）

  43. 目的：评价安全性、可行性

  44. 中药？ Nature2011

  45. 基因技术？ J. Lipid Res. 2011

  46. AS的防治 • 生活方式的调节 • 药物治疗 • 进一步降低LDL-C • 其它血脂异常的调控 • 改善HDL-C（或HDL） • 其它：TG等 • 其它：抗炎 • AS危险因素的全面控制：药物联合治疗 • 其他

  47. 传统RF 预防 vs 治疗

  48. 心血管危险因素的变化

  49. 中国饮料市场 2010各企业数据 饮料销售量，亿升

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