非营养物质代谢

1. 第11章 非营养物质代谢 Metabolism of Non-nutritive Material 生物化学与分子生物学系 陈园园 yuanyuanch@njmu.edu.cn

2. 本 章 内 容 第一节 生物转化作用 第二节 胆汁与胆汁酸的代谢 第三节 血红素的生物合成 第四节 胆色素的代谢与黄疸

3. 第一节 肝的生物转化作用 Biotransformation in the Liver

4. 一、体内非营养性物质 （一）非营养性物质定义 既不是构建组织细胞的成分，又不能氧化供能，而且其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢后及时排出体外 （二）非营养性物质分类 内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质） 及对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆 红素等）。 外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道 中细菌作用的产物等。

5. 二、肝是生物转化的主要器官 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。 肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之一 肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。

6. 三、肝的生物转化 生物转化的定义： 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation)。 生物转化的对象 内源性：如激素、胺类等 非营养物质 外源性：如药物、毒物等

7. 生物转化的主要场所 • 肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。 • 生物转化的意义 • 对体内的非营养物质 (xenobiotics)进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒 (detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 ※ 肝的生物转化作用≠解毒作用 (detoxification)

8. （一）肝的生物转化反应可分为两相 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合，即第二相反应，才最终排出。

9. 1．第一相反应包括氧化、还原和水解反应 1) 细胞色素P450加单氧酶 细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶 存在部位：微粒体内（滑面内质网） 组成：Cyt P450，NADPH+H+， NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应： RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP++H2O

11. 基本特点： 能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶 产物：羟化物或环氧化物 举例： 苯胺 对氨基苯酚

12. OH SG OH O OH OH 多环芳烃的 生物转化过程 多芳香烃 加单氧酶 环氧化物 （致癌物） 谷胱甘肽-S- 环氧化物转移酶 非酶促反应分子重排 水化酶 水化 酚类 二氢二醇衍生物 谷胱甘肽结合物 葡糖醛酸或硫酸结合物

13. 2) 黄素-加单氧酶 黄素-加单氧酶 (flavin containing monooxygenase, FMO)是依赖NADPH和FAD的黄酶，可氧化内源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。 人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是FMO3、FMO4和FMO5。其中，FMO3的活性占肝微粒体FMO总活性的70%90%。FMO1仅见于新生儿。 黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶。

14. 黄素-加单氧酶催化机制 S S-O FAD-OOH FMO NADP+ O2 FAD-OH FMO NADP+ FADH2 FMO NADP+ H2O FAD FMO NADP+ FAD FMO NADPH FAD FMO NADP+ NADPH

15. 甲巯咪唑 甲基咪唑 三氟吡啦嗪 N-羟基三氟吡啦嗪

16. RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O 3) 单胺氧化酶 单胺氧化酶 (monoamine oxidase, MAO)氧化脂肪族和芳香族胺类。 存在部位：线粒体内 催化的反应： 相应的醛 胺类物质

17. 麦斯卡林 3,4,5-三甲氧基苯乙醛 3,4,5-三甲氧基苯乙酸

18. 4) 醇脱氢酶和醛脱氢酶 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸 存在部位：胞液中 催化的反应： 醇脱氢酶 (alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛 CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+ 醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸 CH3CHO + NAD+ + H2O  CH3COOH + NADH + H+

19. ADH是乙醇代谢的调节酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。 长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统 (microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。

20. 5) 硝基还原酶类和偶氮还原酶类 硝基还原酶类 (nitroreductase)和偶氮还原酶类(azoreductase)是第I相反应的主要还原酶。 还原产物：相应胺类 硝基还原酶： 硝基苯 亚硝基苯 羟氨苯 氨基苯 偶氮还原酶： 甲基红 邻氨基苯甲酸 N-二甲基氨基苯胺

21. 6) 酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶 酯酶 (esterases)、酰胺酶 (amidase)和环氧化物水解酶 (epoxide hydrolase)是生物转化的主要水解酶 存在部位：肝细胞内质网和胞液中 催化的反应： 酯酶可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。 酰胺酶可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇。

22. O C H O CH CH C 3 CH CH C 2 2 2 2 N C C CH CH CH O C H N CH CH CH C OH 2 2 2 3 2 2 2 CH CH C CH CH C 2 2 2 2 C H 3 苯丁酸氮芥异丁酯 苯丁酸氮芥 异烟肼 异烟酸 肼 苯并芘 苯并芘-7,8-二醇 DHEP-BP

23. 2．第二相反应是结合反应 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。 结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。

24. 1) 葡萄糖醛酸结合反应 葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应 葡糖醛酸基的直接供体——尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA) HO—CH2 ︳ ︳ COOH ︳ ︳ 2NADH+ 2H+ O O 2NAD+ H ︳ ︳ ︳ OH H ︳ ︳ ︳ O—UDP H ︳ ︳ ︳ OH H ︳ ︳ ︳ O—UDP OH ︳ ︳ ︳ H OH ︳ ︳ ︳ H UDPG脱氢酶 ︳ ︳ OH ︳ ︳ OH UDPG UDPGA

25. 催化酶 葡糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases,UGT) 部位：肝细胞微粒体 举例： COOH ︳ C ︳ H O O H ︳ C ︳ HO C UGT + UDPGA OH ︳ C ︳ H H ︳ C ︳ OH ——OH + UDP H 苯酚 苯葡糖醛酸苷

26. 2) 硫酸结合也是常见的结合反应 硫酸供体：3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸 (PAPS) 催化酶：硫酸基转移酶 (sulfotransferase, SULT) 部位：肝细胞胞液 举例 O O ＋PAPS + PAP HO3SO HO 雌酮 雌酮硫酸酯

27. 3) 谷胱甘肽结合反应 直接供体：谷胱甘肽GSH 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶 (glutathione S-transferase,GST) 部位：肝细胞胞液 黄曲霉素B1-8,9- 谷胱甘肽 谷胱甘肽结合产物 环氧化物

28. 4) 某些氨基酸可以与异源物的羧基结合 苯甲酸 苯甲酰CoA 甘氨酸 苯甲酰CoA 苯甲酰甘氨酸

29. 5) 甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应 直接供体：S腺苷甲硫氨酸 (SAM) 催化酶：多种甲基转移酶 CONH2 CONH2 甲基转移酶 + S-腺苷甲硫氨酸 + S-腺苷同型半胱氨酸 N+ ︳ CH3 N 尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺

30. O O ‖ ‖ H2N- -SO2-NH-R + H3C-C-SCoA H3C-C-NH- -SO2-NH-R + CoASH OCNHNH2 ︳ N OCNHNHCOCH3 ︳ N 6) 酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径 直接供体：乙酰CoA 催化酶：乙酰基转移酶 部位：肝细胞胞液 + CH3CO~CoA + HS~CoA 异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A 磺胺 N-乙酰磺胺

31. 四．生物转化反应的特点 （三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性 （一）生物转化的第一相与第二相反应往往是 连续进行的 （二）非营养物质可经多种反应实现生物转化 （多样性）

32. 五．生物转化受多因素的影响 （一）许多生物转化的酶类是诱导酶 许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。

33. 2个基本类型的诱导作用： 巴比妥酸型诱导作用 ： 巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高各种CYP和UGT的活性，还可引起肝肿大和增加滑面内质网的数量。 多环芳香烃型诱导作用： 多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶 (aryl hydrocarbons hydroxylase, AHH)活性。

34. （二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性 遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子结构的差异或酶合成量的差异。 变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而造成药物在体内积留；高活性酶可缩短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物的增多。

35. （三）年龄、营养、疾病等的影响 1．人肝生物转化酶有一个发育的过程 2．许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力 3．老年人肝的生物转化能力仍属正常 4．某些生物转化反应有性别差异 5．食品对肝生物转化活性也有影响 6．疾病可对肝生物转化作用产生影响

36. 第二节 胆汁与胆汁酸的代谢 Metabolism of Bile and Bile Acids

37. 一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁 胆道系统 肝胆汁 (hepatic bile) 胆囊胆汁 (gallbladder bile) 肝细胞分泌 肝胆汁经胆囊浓缩 胆汁的成分： 胆汁酸盐 (bile salts)、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类

38. 胆汁 （肝胆汁） 肝细胞分泌 → 胆小管 → 左、右肝管 ↓ 胆囊贮存与浓缩 ← 胆囊管 ← 肝总管 （胆囊胆汁） 主要有机成分 胆汁酸盐（含量最高）、多种酶类（包括脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶和磷酸酶等）、排泄物等。

39. 两种胆汁的百分组成和部分性质

40. 二、胆汁酸的分类 游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸 结合胆汁酸：游离胆汁酸+甘氨酸/牛磺酸 按结构分 初级胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸及其结合产物 次级胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸及其结合产物 按来源分

41. COOH COOH OH 24 24 12 12 7 7 3 3 HO HO OH OH H H 游离胆汁酸 胆酸 鹅脱氧胆酸

42. 结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO3H OH 12 例：牛磺胆酸 7 3 HO OH H CONHCH2COOH OH 12 例：甘氨胆酸 7 3 HO OH H

43. 初级胆汁酸： 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。 次级胆汁酸： 在肠道细菌作用下初级胆汁酸7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。

44. 初级胆汁酸 COOH OH 12 胆酸 7 3 HO OH H COOH OH 7-羟基脱氧 12 脱氧胆酸 7 3 HO H 次级胆汁酸

45. 初级胆汁酸 COOH 12 鹅脱氧胆酸 7 3 HO OH H 7-羟基脱氧 COOH 12 石胆酸 7 3 次级胆汁酸 HO H

46. 三、胆汁酸的功能 • 胆汁酸 (bile acids)的概念 • 胆汁酸是存在于胆汁中一类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆汁酸盐 (bile salts)。 • 胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消化与吸收和排泄胆固醇。

47. CH3 CH3 17 13 11 15 CH3 14 CO 8 16 9 OH 10 HN 6 1 2 CH2 5 4 OH HOOC OH 促进脂类的消化与吸收（最重要功能） 立体构型：亲水与疏水两个侧面 疏水侧 甘氨胆酸的立体构型 亲水侧

48. 排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值  10:1。 胆汁酸还有许多其他生理作用

49. 四、胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备 胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid) 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。 胆汁酸池 (bile acid pool) 机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约35g。

50. 胆汁酸主要在回肠被主动重吸收 胆汁分泌入胆小管后，经胆总管排入十二指肠。胆盐在小肠内发挥其促进脂类消化、吸收的功能。在小肠下段，初级胆汁酸在肠菌的作用下，生成次级胆汁酸。98%的胆汁酸在回肠被主动重吸收，经门静脉入肝。回肠黏膜柱状上皮细胞的顶端Na+依赖的胆盐转运蛋白 (apical sodium-dependent bile salt transporter, ASBT)介导此吸收过程。 少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。