Latvijā radītie medikamenti

1. Latvijā radītie medikamenti Vēsture, struktūras, darbības mehānismi, tagadne un nākotne

2. Latvijas zāļu ražotāji • Grindex (apgrozījums 82 milj. Ls) • Olainfarm (23 milj. Ls) • Rīgas farmaceitiskā fabrika (tējas, tinktūras, uztura bagātinātāji, u.c., 1.9 milj. Ls) • MedPro (uztura bagātinātāji, apgrozījums 2.4 milj. Ls) • LMP (ziedes, geli, apgrozījums 575000 Ls) • Aptiekas produkcija (uztura bagātinātāji, 1 milj. Ls) • Silvanols (dabiskie ārstniecības līdzekļi, 2 milj Ls)

3. Grindex • Lielākais zāļu ražotājs Baltijas valstīs • Šobrīd ražo aptuveni 100 dažādu preparātu • 2 oriģinālpreparāti – ftorafurs un mildronāts, no kuriem gūst peļņas lielāko daļu

4. Grindex: vēsture • 1946. gadā LZA pārziņa tiek nodota Hormonu un Vitamīnu rūpnīca • 1957. gadā kļūst par OSI eksperimentālo rūpnīcu • 1967. gadā sākta tagadējo korpusu celtniecība • 1991. gadā tiek dibināts «Grindex»

5. Olainfarm • Otrs lielākais zāļu ražotājs Latvijā • Ražo aptuveni 80 medikamentus • 7 oriģinālpreparāti

6. Olainfarm: vēsture • 1972. gadā darbību sāk „Olaines ķīmiski-farmaceitiskā rūpnīca” • 1976. gadā ir lielākais ražotājs grupā «Latvbiofarm» • 1976. gadā kļūst par vienu no lielākajiem zāļu ražotājiem PSRS • 1997. gadā uzņēmums tiek privatizēts un iegūst nosaukumu «Olainfarm»

7. Olaines oriģinālpreparāti • Bikarfēns – pretalerģijas līdzeklis • Etacizīns– antiaritmijas līdzeklis • Fenkarols- pretalerģijas līdzeklis • Furagīns-antibiotika • Neiromidīns-neirostimulators • Adaptols- trankvilizators

8. Noofēns (Fenibuts) • Trankvilizators, samazina uztraukumu, sasprindzinājumu, bailes, uzlabo miegu • Viens no izgudrotājiem – Jānis Uldis Dzelme • Nomierinošs līdzeklis kosmonautiem... • Lidojumos lietoja PSRS kosmaonauti, kā arī amerikāņi «Sojuz-Apollo» misijā 1975.gadā

9. Fenibuts –GABA analogs • GABA (gamma-aminosviestskābe) ir galvenais inhibitoraisneirotransmiteris zīdītāju CNS • GABA nespēj šķērsot asins-smadzeņu barjeru • Pievienojot GABA hidrofobo fenilgrupu (fenibuts), tas spēj šķērsot asins-smadzeņu barjeru • Fenibutspiesaistas pie tiem pašiem receptoriem, kā GABA • Plaši lietots bijušajās PSRS valstīs • Nav atzīts kā medikaments ASV vai Eiropā, bet tiek pārdots kā uztura bagātinātājs GABA Fenibuts

10. Organiskās Sintēzes institūts • Dibināts 1957. gadā uz tagadējā Koksnes Ķīmijas institūta bāzes • Pirmais direktors S. Hillers • Izstrādāti 17 medicīniskie preparāti • 25% no PSRS izstrādātajām zālēm

11. Solomons Hillers (1915-1975) • Dzimis 1915. gadā Rīgā • 1941. g. beidzis LU ĶF • Pēc kara strādājis Mežsaimniecības problēmu institūtā (tagad KĶI) • 1957. gadā dibinājis OSI • 80 PSRS autorapliecību un 40 ārvalstu patentu autors • Kopumā ap 500 publikāciju

12. Trīs galvenie preparāti • 2008. gadā «Grindex» eksportēja Ftorafuru un Mildronātu 100 miljonu USD vērtībā • Remantadīns • Ftorafurs • Mildronāts

13. Remantadīns • Adamantāna atvasinājums • Oriģināli sintezēts ASV firmā DuPont kā esošā amantadīna variants – sākotnēji atzīts kā neperspektīvs • Jānis Polis 1969. gadā ar jaunu metodi veica resintēzi • Preparāts pārbaudīts Mikrobioloģijas institūtā • Klīniskie pētījumi veikti Krievijā • ASV preparāts tirgū nonāca tikai 1994. gadā Remantadīns Amantadīns Adamantāns

14. Gripas vīrusa struktūra

15. Remantadīns – darbības mehānisms • Mijiedarbojas ar gripas vīrusa M2 proteīnu • M2 ir protonu jonu kanāla proteīns • M2 proteīns ir iesaistīts vīrusa «izģērbšanā» («uncoating»), t.i., nukleīnskābes atbrīvošanā pēc nokļūšanas šūnā

16. M2 proteīns • Vīruss nokļūst endosomās, kurās ir zems pH • Zems pH inducē strukturālas izmaiņas M2 proteīna spirāļu novietojumā • Rezultātā M2 vairs nemijedarbojas ar M1 proteīnu, kurš savukārt, pie zemāka pH, atbrīvo vīrusa RNS • Ja M2 tiek inaktivēts, vīruss nevar atbrīvot genomu un nav replicēties spējīgs Vīrusa membrāna H+

17. Zema pH inducēto strukturālo izmaiņu molekulārais mehānisms • Pie augsta pHhistidīni 37 nav lādēti un neatgrūžas. Zemāk esošie triptofāni bloķē kanālu • Pie zema pHhistidīni 37 iegūst lādiņu un atgrūžas. Zemāk esošie triptofāni attālinās un kanāls atveras

18. Adamatāna rindas preparātu struktūras kompleksā ar M2 • Pie zema pHamantadīns bloķē protonu kanālu • Pie augsta pH Remantadīns piesaistās kanāla ārpusē un stabilizē slēgto kanāla struktūru • Šobrīd vēl nav īsti skaidrs, kurš process ir dominējošais • B tipa gripai M2 sekvence ir pilnīgi atšķirīga un adamantāni to neinhibē • Arī daudzi A gripas paveidi ir rezistenti pret adamantāniem Amantadīns Remantadīns

19. Kāda ir struktūru kompleksā ar M2 kvalitāte? • Struktūra ar remantadīnu kanāla ārpusē ir iegūta ar NMR un tās kvalitāti ir diezgan grūti pārbaudīt • Struktūra ar amantadīnu kanāla iekšpusē ir iegūta kristalogrāfiski, tādejādi varam pārbaudīt eksperimentālo elektronu blīvumu • Izšķirtspēja ir 3.5 Å, tādejādi nekas izcils nav sagaidāms...

20. Elektronu blīvumu adamantīnam diez vai var nosaukt par lielisku... • Nav īpašas ticības struktūrai...

21. Jānis Polis (1932-2011) • Remantadīna sintēzes metodes izgudrotājs (1969) • 1971. g. ieguva PSRS autorapliecību • 1976. g. nosūtīja telegrammu L. Brežņevam par jauno preparātu • Nekavējoši sākās ražošana Olainē – turpinās vēl šodien • Vēlāk iegūti 16 patenti ārzemēs, t.sk. ASV, Lielbritānijā, Francijā, Vācijā • Dēls – Uģis Polis, mazdēls – Jānis Polis (Jeremy)

22. Ftorafurs • Pretvēža preparāts • 1964. gadā izstrādājusi Regīna Žuka OSI • Klīniskās pārbaudes veiktas 26 klīnikās Latvijā un citur PSRS 1966-69 gados • Patentēts 15 dažādās valstīs un joprojām tiek ražots ASV, Japānā, u.c., pārsvarā ar nosaukumu «Tegafur»

23. Ftorafurs un fluorouracils • 5-fluorouracils (5-FU) tika izstrādāts Šveicē 1957. gadā, to lieto joprojām, bet preparāts ir ļoti toksisks • OSI direktors S. Hillers 1962. gadā ierosināja izveidot maztoksisku 5-FU variantu • Kā viens no variantiem 1964. gadā tika radīts ftorafurs • Aknās citohroms P-450 (CYP) ftorafuru noārdās par 5-FU, kas ir aktīvā komponente P-450

24. Fluorouracils– darbības mehānisms • 5-FU ir t.s. pašnāvības inhibitors ( «suicideinhibitor») • Organismā vispirms metabolizējas par 5-fluoro-dUMP (FdUMP) 5-FU FdUMP

25. FdUMP – darbības mehānisms • Neatgriezeniski piesaistās pie timidilātasintāzesun tās sastāvā esošā kofaktora • Rezultātā šūnām trūkst timidīns un tās nespēj replicēt DNS • Papildus, FdUMP iesaistās DNS sastāvā un izraisa DNS bojājumus • Vēža šūnas dalās (un tātad replicē DNS) ātrāk par citām organisma šūnām, tādēļ tās ir jūtīgākas pret 5-FU

26. Timidilātasintāze • KatalizēdUMPmetilēšanu, veidojot dTMP • 5,10-CH2-THF ir kofaktors, kas darbojas kā metilgrupas donors • FdUMP ar 5,10-CH2-THF un enzīmu veido stabilu, kovalentu kompleksu 5,10-Metilēntetrahidrofolāts(5,10-CH2-THF)

27. Kopsavilkums par ftorafura aktivitāti Ftorafurs 5-FU FdUMP FUTP F DNS bojājumi Timidilātasintāzesinaktivācija RNS bojājumi

28. Regīna Žuka • Dzimusi 1936. gadā Maskavā • 1959. g. Beigusi RPI (tagad RTU) Ķīmijas fakultāti • 1964. g. sintezējusi Ftorafuru • Saņēmusi autorapliecības Šveicē, ASV, Japānā, Francijā, Vācijā un Lielbritānijā • Tagad strādā Izraēlas firmā Rimonyx Pharmaceuticals, Ltd par medicīniskās ķīmijas daļas vadītāju

29. Mildronāts • Sintezēja Ivars Kalviņš 1975. gadā • Anti-išēmisks preparāts • Klīniskie pētījumi pabeigti tikai 2010. gadā • Joprojām notiek mēģinājumi preparātu uzlabot

30. Ivars Kalviņš • Dzimis 1947. gadā • Beidzis LU ĶF 1969. gadā • Doktora grāds 1977. gadā • Ap 500 publikāciju, t.sk. 262 patentu autors • OSI direktors no 2003. gada

31. Karnitīna loma organismā • Karnitīns nodrošina garķēžu taukskābju transportu uz mitohondrijiem • Taukskābes mitohondrijos tiek oksidētas (β-oksidācija) un producēta enerģija ATF veidā

32. β-oksidācija un glikolīze • ATF producējas arī aerobajā glikolīzē, bet ar mazāku skābekļa patēriņu kā β-oksidācijā • Nedaudz samazinot karnitīna koncentrāciju organismā, tiek samazināts taukskābju, bet pastiprināts ogļhidrātu metabolisms • Rezultātā paaugstinās sirds muskuļa šūnu izdzīvošanas spēja išēmijas (zemas skābekļa koncentrācijas) apstākļos

33. Mildronāta efekts uz karnitīna biosintēzi un transportu Muskuļu šūnas OCTN2 Mildronāts OCTN2 Nieres, aknas TML→HTML→TMABA→GBB→Karnitīns

34. Karnitīna biosintēze Proteīnu degradācija Trimetillizīns TMLH Trimetillizīnahidroksilāze Hidroksi-trimetillizīns Serīna-glicīna hidroksimetil-transferāze SGHMT Karnitīns GBBH Trimetilamino-butiraldehīds Gamma butirobetaīns TMABADH Gamma butirobetaīnahidroksilāze Trimetilamino-butiraldehīda dehidrogenāze

35. GBBH • GBBH- gamma butirobetaīna hidroksilāze O2, 2KG GBBH GBB Karnitīns Mildronāts

36. GBBH struktūra

37. Elektronu blīvuma kvalitāte mildronātam

38. Mildronāta uzlabošana • Esošā preparāta aktivitāti vajadzētu uzlabot • Klīniskajos pētījumos secināts, ka mildronāta lietošana samazina infarkta risku par 25% • Nepieciešamās dozas ir lielas – ap 1g dienā • Lai gan toksikoloģiskie pētījumi liecina, ka mildronāts ir nekaitīgs, tagad ir zināms, ka GBBH mildronātu pārvērš par dažādiem produktiem, t.sk. formaldehīdu

39. Jaunais mildronāts (EG) • Ļoti līdzīgs GBB, ar papildus metilgrupu • Aktīvāks par mildronātu GBB Mildronāts Jaunais mildronāts (EG)

40. Mildronāta piesaistīšanās GBBH

41. Mildronāta virsmu komplimentaritāte ar BBH aktīvo centru

42. Priekšlikumi uzlabojumiem X

43. Vai var mildronātu savienot ar etilēnglikolu?

44. OCTN2 • Organiccation/carnitine transporter2 • Galvenais mildronātamērķproteīns • Transmembrānu proteīns (12 TM α spirāles) • Nav iespējams ekspresēt baktērijās • Šobrīd notiek OCTN2 producēšana bakulovīrusā • Ja izdosies iegūt proteīnu, to būs ļoti sarežģīti kristalizēt