IMUNOSUPRESE

1. IMUNOSUPRESE

2. Glukokortikoidy Hlavním glukokortikoidem u lidí je kortizol. Je syntetizován z cholesterolu buňkami zona fasciculata a reticularis kůry nadledvinky pod vlivem hypofyzárního ACTH. Hlavním úkolem endogenních glukokortikoidů je adaptace organismu na stresové podmínky. Tomuto účelu také odpovídá jejich sekrece. V nestresových podmínkách u dospělých je denně secernováno 15-30 mg kortisolu. Sekrece se mění v závislosti na cirkadiálním rytmu a je řízena nepravidelným pulzním vyplavováním ACTH. Vrcholy jsou dosahovány v časných ranních hodinách a po jídlech. Ve stresových situacích se sekrece může zvýšit až 10krát. Glukokortikoidy mají účinky glukokortikoidní a mineralokortikoidní, které jsou v případě kortizolu vyváženy (1:1). Ve farmakoterapii je využíváme tam, kde je třeba nahradit (substituovat) nedostatečnou endogenní sekreci. Používáme proto dávky- substituční.

3. Ve farmakoterapii však využíváme také některých mimořádných účinků glukokortikoidů (protizánětlivých, protialergických, antitoxických, antiproliferativních), jejichž plného rozvoje dosáhneme až vlivem dávek (a koncentrací v cílových strukturách) vysokých - farmakologických. Tyto mimořádné účinky se zvyšují podporou glukokortikoidní složky účinku, zatímco mineralokortikoidní složka se stává nevýhodnou pro své (v těchto indikacích) již nežádoucí účinky (retenze tekutin, hypertenze atd.). Z těchto důvodů byly vyvinuty syntetické glukokortikoidy se zesílenými glukokortikoidními účinky a s potlačenými až zcela anulovanými účinky mineralokortikoidními (např. metylprednizon a dexametazon).

4. Účinky na cílové tkáně: Účinky metabolické Glukokortikoidy mají důležité účinky na metabolizmus glukózy, tuků a bílkovin. Tyto účinky slouží již zmíněné základní úloze glukokortikoidů: zajistit organizmu zejména ve stresových situacích dostatečný energetický přísun energie do životně důležitých tkání s preferencí mozku. Energie musí být ve formě okamžitě použitelné - tj. ve formě glukózy. Intenzita těchto účinků je závislá na mohutnosti sekrece endogenních glukokortikoidů. Metabolizmus cukrů  stimulují glukoneogenezu tj. tvorbu glukózy z necukerných složek - (z aminokyselin, kyseliny mléčné, pyrohroznové, glycerolu)

5. Celkově se nadměrné působení glukokortikoidů na organizmus projeví hyperglykémií a glykosúrií - steroidním diabetem Metabolizmus bílkovin  stimulují uvolnění aminokyselin ze svalů = proteinokatabolický úč. - paralelně s tím dochází ke ztrátě Mg a K+ (během terapie nutno monitorovat hladinu K+) z buněk. Zvyšuje se výdej nebílkovinného dusíku močí.  snižují syntézu bílkovin z aminokyselin (s výjimkou jater) = antianabolický efekt Metabolizmus lipidů  primární stimulace lipolýzy, sekundárně v důsledku sekrece inzulínu převládne lipogeneze a tuky se hromadí - typické pro Cushingův syndrom

6. Nadbytek glukokortikoidů se projeví vystupňovanými metabolickými účinky zejména na lymfoidní a pojivovou tkáň, na svaly, tuk a kůži (striae). Vzniká obraz Cushingova syndromu. U dětí se navíc projeví zpomalením až zástavou růstu nereagující na růstový hormon. Účinky protizánětlivé Celkově snižují počet leukocytů (zejména lymfocytů) a inhibují rovněž jejich fukci. Inhibují syntézu prozánětlivých prostaglandinů. Účinky imunosupresivní Velké dávky steroidů blokují tvorbu protilátek Nemocný s kortikoidní terapii musí být pod neustálým lékařským dohledem, protože je vysoce náchylný k infekci. Infekce pod vlivem glukokortikoidů mívá zastřené klinické projevy.

7. Účinky mineralokortikoidní napodobují působení aldosteronu - vedou k retenci sodíku a vody výsledkem je k hypertenzi a hypokalémii. Účinky antisekreční  negativní zpětnou vazbou glukokortikoidy potlačují uvolňování ACTH (u dlouhodobého podávání vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek - nebezpečné pro zátěžové situace, kdy nemůže dojít k potřebnému zvýšení plazmatických hladin glukokortikoidů a zvládnutí stresu) a -lipotropinu z hypofýzy  stimulace tvorby HCl a pepsinu v žaludku a peptický vřed vlivem farmakologických dávek  účinky na krvetvorbu - kromě vlivu na leukocyty zvyšují počet trombocytů a erytrocytů

8. Účinky ostatní  katabolickým účinkem na kostní matrix a blokádou vstřebání Ca2+ (pravděpodobně antagonismem vůči vitamínu D) vzniká osteoporóza  vliv na CNS (většinou stimulační- euforie, ale i opačný vedoucí k depresi).  v období blízkému porodu glukokortikoidy ovlivňují strukturální a funkční změny v plicích, včetně tvorby surfaktantu - proto se podávají při hrozícím předčasném porodu

9. Indikace - systémové podání Substituční terapie (dávky substituční)  akutní i chronická insuficience nadledvinek  adrenogenitální sy.  substituční terapie stavů po operaci hormonálně aktivních nádorů Diagnostické účely  dexametasonový supresivní test Farmakoterapie (dávky farmakologické)  alergické poruchy (angioedém, bronchiální astma, alergická konjunktivitída, uveitída, atopická dermatitída....) a šokové stavy, zejména septický a anafylaktický šok  kolagenózy  onemocnění GIT (regionální enteritída, ulcerosní kolitída.), ledvin (některé nefrot. sy), plic (aspirační pnemonie, bronchiální astma.......), kůže  hematologické poruchy (získaná hemol. anémie, idiopatická trombocytopenická purpura)  imunosuprese

10. Indikace - lokální aplikace Používají se ve formě mastí, krémů, aerosolů atd. Nepronikají do cirkulace, nežádoucí účinky se proto manifestují jen lokálně v místě aplikace. Nežádoucí účinky jsou v podstatě vystupňované účinky po farmakologických dávkách. Vedou ke klinickému obrazu iatrogenního Cushingova syndromu. Rychlost rozvoje tohoto syndromu závisí na podávané dávce. Obličej se zakulacuje, rudne, a objevuje se edém podkoží - měsícovitý obličej. Obezita - tuk jeví tendenci k redistribuci z končetin na trup a obličej. Hirsutismus. Zhoršuje se akné. Objevuje se zvýšená chuť k jídlu a stoupá hmotnost (obezita), svalová hmota se naopak redukuje. Kůže je tenká, vytvoří se strie a modřiny. Manifestuje se hyperglykémie a hypertenze. V konečných stadiích se rozvíjí diabetes, osteoporóza, aseptické nekrózy u žen poruchy menstruačního cyklu.

11. K dalším komplikacím patří:  peptický vřed  bakteriální a septické infekce, zejména latentní infekce  psychóza u nemocných s vysokými dávkami  rozvoj glaukomu a katarakty U glukokortikoidů s mineralokortikoidní aktivitou může vzniknou hypokalemická a hypochloremická alkalóza s retencí sodíku. Největší nebezpečí představuje potlačení funkce kůry nadledvinek. Příčinou je inhibice sekrece ACTH (viz výše) a následná hypofunkce až atrofie kůry nadledvin. Jestliže doba léčby farmakologickými dávkami přesahuje 2 týdny, měli by nemocní, pokud se vyskytnou ve stresové situaci (při náhodném traumatu nebo operaci), dostávat dostatečně vysoké dávky kortikoidů (na úrovni stresové endogenní sekrece). Při nedostatečné substituci v zátěžových situacích se u nemocného může vyvinou obraz akutní nadledvinkové nedostatečnosti. Projevuje se zejména těžkou hypotenzí nereagující na podání katecholaminů. Terapie spočívá v nitrožilním přívodu kortikoidů.

12. Farmakologické dávky nelze vysadit naráz. Snižují se velmi pomalu až do okamžiku, kdy dávka dosáhla substituční úrovně (20mg). Nejdříve se vynechá večerní dávka, poté se vysazuje polední dávka a jako poslední se vypustí i dávka ranní (pro zachování cirkadiálního rytmu). 2-3 měsíce trvá než se obnoví citlivost hypofýzy, a hladiny kortizolu se nemusí vrátit k normálním hodnotám po dalších 6-9 měsíců.

13. Kontraindikace • rozvinutý Cushingův sy • peptický vřed v aktivní fázi • dekompenzované psychózy • diabetes melitus, osteoporóza • městnavé srdeční selhávání (pro mineralokortikoidní účinek) Dávkování Pro redukci rizika výskytu nežádoucích účinků používáme následující dávkovací schémata:  Intermitentní - týdenní dávka je rozdělená do dvou dnů  Alternující - podání obden  Pulzní - nárazové dávky, obvykle 1x za 14 dnů

14. CYKLOSPORIN A Cyklický polypeptid, který inhibuje antigenem navozenou aktivaci T lymfocytů a to v důsledku poklesu syntézy faktorů aktivujících T lymfocyty - IL-2, IL-3 a INFg. Je lékem volby pro imunosupresi při transplantacích orgánů a kostní dřeně. Používá se rovněž v terapii autoimunitních chorob (psoriáza nereagující na standardní léčbu, SLE s viscerálním postižením,systémová sklerodermie, revmatoidní artitída atd.). K nežádoucím účinkům patří nefrotoxicita, reverzibilní porucha funkce jater, hypertenze, hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertrichóza. Přesto patří k nejlépe snášeným lékům (imunosupresivům) s největším klinickým efektem.