NEFROTOXICIDAD

1. NEFROTOXICIDAD Ponente: J. F. Delgado

2. NEFROTOXICIDAD FACTORES ETIOLÓGICOS IMPLICADOS EN LA NEFROTOXICIDAD POR CICLOSPORINA • Aumento de la reactividad vascular a ciertos vasoconstrictores. • Baja reactividad a ciertos vasodilatadores. • Activación del sistema renina-angiotensina II. • Aumento del calcio intracelular. • Lesión endotelial y liberación de endotelina. • Baja producción de prostaciclinas vasodilatadoras.

3. MECANISMO DE LA TOXICIDAD RENAL CRÓNICA DE LA CICLOSPORINA  Prostaglandina E2  TXA2  Óxido nítrico Vasoconstricción renal  Endotelina  Calcio citoplásmico  Magnesio citoplásmico

4. TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD ASPECTOS ESPECÍFICOS DEL TRASPLANTE CARDIACO • Insuficiencia cardiaca crónica • Activación crónica del sistema renina-angiotensina • Circulación extracorpórea • Mayores dosis de ciclosporina (30%)

5. TRASPLANTE HEPÁTICO Y NEFROTOXICIDAD • Aspectos específicos del trasplante hepático: • Insuficiencia renal funcional (Síndrome hepatorrenal) • Glomerulopatías intrínsecas • Inespecíficas: Gloméruloesclerosis Hepática • Específicas • Procesos comórbidos: Diabetes

6. TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA • Básicamente, "funcional". • Responde a la suspensión/reducción CsA. • Interacción farmacológica. • Medidas para reducir su incidencia.

7. TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD HISTOPATOLOGÍA EN NEFROTOXICIDAD AGUDA • Epitelio tubular: vacuolización, calcificación y necrosis • Vascular: • Daño de la célula endotelial • Engrosamiento de la íntima • Hialinosis de grado variable

11. NEFROTOXICIDAD PROFILAXIS DE LA NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA: • Retrasar su introducción • Inicio a dosis bajas • Terapia de inducción • Perfusión intravenosa continua • Uso de fármacos que mejoran el FPR

12. NEFROTOXICIDAD AGUDA FORMAS CLÍNICAS • Retraso de la función inicial del injerto. • Disfunción renal aguda transitoria. • Vasculopatía aguda: síndrome hemolítico urémico. • Acidosis tubular IV (hipercaliemia y acidosis metabólica). • Hipomagnesemia.

13. NEFROTOXICIDAD NEFROTOXICIDAD CRÓNICA • Es un proceso patológico irreversible (¿?). • Se correlaciona con dosis y tiempo de exposición a CsA. • La pérdida de función renal en los primeros 6 meses es un marcador pronóstico. • El daño histológico es “progresivo” (¿?) • Existe un componente idiosincrásico.

14. NEFROTOXICIDAD CRÓNICA HALLAZGOS HISTOLÓGICOS • Atrofia tubular • Hialinosis arteriolar • Glomérulo esclerosis focal • Fibrosis tubulointersticial • PATOGENIA • Toxicidad tubular directa. • Lesión vascular. • Fibrosis tubulointersticial

18. TRASPLANTE Y NEFROTOXICIDAD FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CICLOSPORINA • Número de episodios de IR inducidos por CsA • Niveles de CsA en los tres primeros meses • Número de episodios de IR inexplicados • Número de fármacos nefrotóxicos • Número de episodios de rechazo • Función renal previa al trasplante Mihatsch, Cli Nephrol 1988.

19. TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD 1 año 4 años ISHLT. Informe 1999.

20. TRASPLANTE HEPÁTICO Y NEFROTOXICIDAD • 883 receptores de TH (ciclosporina). • I. renal crónica leve-moderada (Cr >1,5 mg/dl) en 78% de los ptes con supervivencia 5 años. • 2,8% (25 ptes) desarrollaron IRC grave (creatinina >2,8 mg/dl). • La mitad de los pacientes con IRC grave evolucionaron hacia IRC terminal y 11 (44%) fallecieron. Fisher NC et al. Transplantation 1998.

21. TRASPLANTE RENAL Y NEFROTOXICIDAD • Nefrotoxicidad aguda: • 20% con Tacrolimus y 14% con CsA. • Nefrotoxicidad crónica: • Difícil individualizar el problema. • En el 6% de los pacientes es el único factor implicado en la nefropatía crónica del injerto. • A los 2 años, histológicamente está presente en el 21% con Tacrolimus y el 17% con CsA.

22. NEFROTOXICIDAD • Estudio de la función renal • Creatinina sérica • Aclaramiento de creatinina • Proteinuria • Aclaramiento de inulina • Biopsia renal

23. Preservar función renal Adecuada inmunosupresión TRASPLANTE NEFROTOXICIDAD Manejo clínico

24. NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CsAACTITUD CLÍNICA (AÑOS 80-95) • Triple terapia disminuyendo la dosis de CsA. • Retirada de CsA y tratamiento con Aza y prednisona: • Metaanálisis TxR (Kasiske 2000). • Resultados dispares en TxH. • Efecto negativo en TxC. • Administración de calcioantagonistas.

25. Incremento sostenido de creatinina > 0,3 mg/dl Excluir otros procesos renales/extrarrenales Reducir 50 mg/d CsA cada 5-7 d hasta rango bajo o creatinina normal Incremento sostenido de creatinina con CsA en rango terapéutico ¿Biopsia renal? Otras alternativas terapéuticas TRASPLANTE Y NEFROTOXICIDAD

26. NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.ESTRATEGIA. NUEVA ERA. • Adecuado tratamiento de la HTA: calcioantagonistas/IECA-ARA II. • Asociar MMF o RAPA y disminuir la dosis de CsA/FK506: • TxR, Weir 1998. • TxH, 4 estudios no comparativos (1999-2000). • TxC, Estudio multicéntrico español, 2000.

27. NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.ESTRATEGIA. NUEVA ERA. • Asociar MMF y/o RAPA y suspender CsA/FK506: • Con MMF es seguro en Tx Renal y hepático. Menos datos en Tx Cardiaco. • Con Rapamicina no hay datos concluyentes. • Lancet 2000: Rapamicina vs. azatioprina. • Congreso Mundial de Trasplante 2000: inducción con CsA, Rapamicina y esteroides, retirando CsA. • Los estudios con FK, Rapamicina y esteroides, con retirada precoz de FK están en marcha.

28. NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.ESTRATEGIA. NUEVA ERA. • Inmunosupresión de inducción sin anticalcineurínicos. • MMF como inmunosupresión básica: la incidencia de RA es alta para la nueva era inmunosupresora. • Resultados preliminares de Rapamicina como inmunosupresión básica, junto a esteroides y AZA/MMF, han mostrado resultados esperanzadores en Tx Renal. • Rapamicina-Tacrolimus se ha mostrado como combinación eficaz en un reciente estudio piloto en trasplante hepático (Lancet 2000).