AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

1. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Martin Liška

2. AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA • rozvíjí se po prolomení autotolerance • způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých • dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání • faktory podílející se na prolomení autotolerance: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

3. PROLOMENÍ AUTOTOLERANCE • infekce a trauma: - destrukce tkání vede k uvolnění autoantigenů, vůči kterým nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních antigenů s autoantigeny (molekulární mimikry) polyklonální aktivace B lymfocytů: - vyvolána na T-independentními antigeny = lipopolysacharidy (polyklonální mitogen B lymfocytů) → nespecifická stimulace B lymfocytů a produkce protilátek (většinou třídy IgM) - reakce polysacharidů a polymerních peptidů s velkým množstvím BCR, vznikající signály stačí k vyvolání buněčného dělení a diferenciace B lymfocytů na plazmatické buňky bez pomoci Th lymfocytů

4. IMUNOPATOLOGICKÉ REAKCE • II typ imunopatologické reakce – Gravesova-Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myasthenia gravis, Goodpastureův syndrom, Pemphigus vulgaris, Autoimunitní hemolytická anemie, Idiopatická trombocytopenická purpura • III typ imunopatologické reakce - Systémový lupus erythematodes, Polyarteritis nodosa, Poststreptokoková glomerulonefritida • IV typ imunopatologické reakce - Diabetes mellitus (insulin-dependentní), Revmatoidní artritida, Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

5. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Systémová - postiženo více orgánů a tkání • Orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán provázené postižením dalších orgánů • Orgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

6. SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Systémový lupus erythematodes • Revmatoidní artritida • Sjögrenův syndrom • Dermatopolymyozitida • Systémová sklerodermie • Smíšená choroba pojiva • Antifosfolipidový syndrom • Vaskulitidy • Sarkoidóza

7. SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES • Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém • autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních • laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

8. AUTOPROTILÁTKY • Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidům

9. KLINICKÉ PROJEVY SLE • artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) • kožní postižení • postižení lymfatických uzlin a sleziny • hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie) • plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

10. KLINICKÉ PROJEVY SLE • gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida) • lupusová nefritida • postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

11. REVMATOIDNÍ ARTRITIDA • systémové chronické zánětlivé onemocnění, postižení kloubních synoviálních membrán • příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace • mimokloubní postižení – vaskulitis, perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

12. DIAGNOSTIKA RA • laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie • autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA • RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

13. SJÖGRENŮV SYNDROM • chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže) • primární - projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida • Neerozivní polyartritida, pancreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy

14. SJÖGRENŮV SYNDROM • celkové příznaky (únava, slabost, subfebrilie) • sekundární - asociován s jinými autoimunitními chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

15. AUTOPROTILÁTKY • autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF

16. Vaskulitidy • zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat • poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně • patofyziologický podíl autoprotilátek ANCAna aktivaci neutrofilních granulocytů • histologicky nález proliferace intimální vrstvy, známky trombózy a fibrinoidní nekrózy, v lézích neutrofilní a eozinofilní granulocyty, lymfocyty a plazmatické buňky • hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

17. Vaskulitidy • p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom) • c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg- Strauss syndrom)

18. Klasifikace • Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida) • Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc) • Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg-Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura) • Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

19. Dermatopolymyozitida • systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida) • myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1) • infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

20. Projevy • bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost • kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy papuly- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky • dysfagie, postižení dýchacích svalů • myokarditida, srdeční arytmie

21. Ruce mechanika Heliotropní exantem Gottronovy známky

22. Diagnostika • v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu • abnormální elektromyogram( nízké potenciály motorických jednotek) • biopsie svalů(zánětlivá infiltrace s nálezem lymfocytů, makrofágů, plazmatických buněk, PMN a eozinofilů+ degenerace a nekróza myofibril se současnými známkami regenerace)

23. Autoprotilátky • ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům • ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza)

24. Systémová skleróza • skleróza kůže a/nebo dalších orgánů • Difúzní sklerodermie (progresivní systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a GIT) • Limitovaná forma je mnohem lehčí • Limitovaná forma je často součástí CREST syndromu (CREST: Calcinosis, Raynaudův syndrom, Ezofageální dysmotilita, Sklerodaktylie, Telangiektászie)

25. Immunologické nálezy • ANA, ENA: anti-Scl-70 (fluorescence jadérek), anti-centromery

26. Smíšená choroba pojiva (MCTD) • Kombinuje příznaky polymyozitidy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyozitidy(překryvný (overlap) syndrom) • Projevy:bolestivost/otoky kloubů, neklid, Raynaudůvfenomen, myositida, sklerodaktylie • Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá fluorescence jader (ANA) aanti-U1-RNP protilátky (ENA)

27. ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Ulcerózní kolitida • Crohnova choroba • Celiakie • Autoimunitní hepatitidy • Primární biliární cirhóza • Primární sklerotizující cholangoitida • Plicní fibróza

28. AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT • Ulcerózní kolitida • chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta • projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida) • autoprotilátky proti atyp.pANCA, a- tlusté střevo

29. AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT • Crohnova choroba • chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle) • Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) • autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas

30. Primární biliární cirhóza • chronické zánětlivé onemocnění charakterizované obliterací malých intrahepatálních žlučovodů a periportálním zánětem, vedoucím k fibróze a následně cirhóze • infiltrace cytotoxickými T lymfocyty (CD8+) způsobuje poškození biliárních cest, nepostihuje jaterní parenchym

31. Primární biliární cirhóza • Projevy: hepatosplenomegalie, svědění kůže, artralgie, únava, pigmentace kůže, xantomy, xantelazmata, osteomalacie, ikterus • Laboratorní vyšetření: • elevace ALP, ceruloplazminu, lipoproteinů, cholesterolu, zvýšení C3 složky komplementu, zvýšení cirkulujících imunokomplexů, polyklonální zvýšení IgM • Pomocná vyšetření: biopsie jater

32. Autoprotilátky • Nepřímá fluorescence antimitochondriálních protilátek AMA– krysí ledviny, jaderné tečky –Hep2 buňky

33. Autoimunitní hepatitidy • autoimunitní chronický zánět převážně periportální oblasti jater charakterizovaný přítomností autoprotilátek a infiltrátem lymfocyty B a T (CD4+) • dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy • příznaky: febrilie, artralgie, myalgie, perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida • v rozvinutém stádiu: ikterus, hepatosplenomegalie, pavoučkové névy

34. AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDY • typI - autoprotilátky proti SMA, ANA, ANCA, SLA • typ II – autoprotilátky proti antigenům mikrozómů LKM-1 • typ III - autoprotilátky proti rozpustným jaterním antigenům SLA • typ IV - překryvný syndrom s PBC - AMA

35. ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Autoimunitní endokrinopatie • Autoimunitní neurologická onemocnění • Autoimunitní cytopenie • Autoimunitní kožní onemocnění • Autoimunitní oční onemocnění

36. AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE • Hashimotova thyreoiditida • Graves-Basedowova choroba • Poporodní thyreoiditida • Diabetes mellitus I. typu • Addisonova choroba • Autoimunitní polyglandulární syndrom • Atrofická gastritida s perniciózní anémií

37. AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU • Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza) • autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty • TGI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy), autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

38. AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU • Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) • Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

39. Juvenilní diabetes mellitus • destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu • nedostatečná sekrece inzulinu • projevy- příznaky DM • imunologie: autoprotilátky proti GAD- dekarboxyláza kyseliny glutamové (primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

40. Autoimunitní polyglandulární syndromy • postihuje geneticky predisponované jedince, převážně mladší ženy • kombinace různých autoimunitních endokrinologických onemocnění • Projevy, laboratorní a imunologické vyšetření: dle sdružených podjednotek

41. Klasifikace

42. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU • Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) • Myasthenia gravis • Roztroušenáskleróza

43. Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) • zánětlivá demyelinizační periferní neuropatie • začátek často 1-3 týdny po infekci (Campylobacter jej.) • příznaky: rychle progredující slabost a parestézie DK, HK s postupem na oční a dýchací svaly, vedoucí k respiračnímu selhání • imunologické vyšetření: autoprotilátky proti membráně gangliosidů (zkříženě reagují s lipopolysacharidy Campylobacter jejuni)

44. Myasthenia gravis • onemocnění charakterizované přítomností autoprotilátek proti Ach receptorům • Ab po vazbě na postsynaptickou membránu neuromuskulárního spojení blokují převod vzruchu přes nervosvalovou ploténku • IK působí sek. poškození nervosvalové ploténky • projevy: postupně progredující svalová slabost • postižením okulokutánních svalů (ptóza víček, diplopie), postižení svalů tváře a faryngu (dysartrie, dysfagie), kosterního svalstva (potíže při chůzi do schodů, postižení dýchacích svalů) • Pomocná vyšetření: EMG

45. Roztroušenáskleróza • chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu • postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS • projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře • autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární glykoprotein) • likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně- oligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi • pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace

46. AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE • Hemolytickáanémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům • Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) • Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů

47. LÁTKY S IMUNOSUPRESIVNÍM PŮSOBENÍM • GLUKOKORTIKOIDY • LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ • LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ • MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY • ANTI-T LYMFOCYTÁRNÍ IMUNOGLOBULINY • SOLUBILNÍ FORMY RECEPTORŮ PRO CYTOKINY (IL-1 Ra) • PROTIZÁNĚTLIVÉ CYTOKINY (INF ß)

48. GLUKOKORTIKOIDY • Lipofilní látky- prostupují přes cytoplazmatickou membránu → v cytoplazmě se vážou na specifické receptory → konformační změna receptoru → přestup do jádra a vazba na DNA • aktivace transkripce genů pro lipokortin (útlum tvorby kys. arachidonové), zesílení transkripce genů pro IL-1 II typu (útlum prozánětlivých účinků IL-1) • Inhibice produkce IL-1, 2, 3, 5, 6, 8, 12, 18, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF • Léčba : bronchiálního astmatu (inhalační), alergická rýma a atopický ekzem (topické), autoimunitní choroby (pulzní terapie) • Závažné nežádoucí účinky: hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, Cushingoidní syndrom, katarakty, osteoporóza, poruchy růstu u dětí.

49. LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ • Dlouhodobě v nízkých dávkách nebo nárazově ve vysokých • Azathioprin- zásah do biosyntézy purinových bází- deplece buněčných zásob purinů → útlum syntézy RNA a DNA • působí cytotoxicky na dělící se T a B lymfocyty po stimulaci antigenem • RA, SLE, RS, transplantace • Mykofenolát mofetil → blok syntézy guanosinu → inhibice proliferace T a B lymfocytů, interference s adhezivními interakcemi mezi leukocyty a endotelovými buňkami • transplantace solidních orgánů

50. LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ • Cyklofosfamid → alkylace a cross-links makromolekuL DNA, RNA → snížení počtu a funkce T a B lymfocytů, snížení tvorby protilátek (lymfopenie) • RA, SLE, RS, vaskulitidy, transplantace • Metotrexát - antagonista kys.listové, blok syntézy DNA → snížení tvorby protilátek, útlum působení IL-1, snížení tvorby IL-5, indukce IL-10 a 4 = přesun Th1 aktivity k Th2 • RA, vaskulitida, systémové onemocnění pojiva