CLASIFICACI Ó N DE LAS ENFERMEDADES GEN É TICAS

1. CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS • Enfermedades causadas por un gen aislado 1 Herencia mendeliana 2 Herencia por mecanismos no tradicionales • Enfermedades causadas por alteraciones cromosómicas Alteraciones numéricasAlteraciones estructurales Polipleudías Delección Aneuploidías Microdelección Traslocación Inserción Duplicación Inversión Formación de isocromosomas Formación de cromosoma en anillo • Herencia Multifactorial

2. CROMOSOMOPATIAS

3. ALTERACIONES CROMOSÓMICAS • La incidencia de alteraciones cromosómicas en el recién nacido es de 0.5% a 1%. Sin embargo, estas anomalías cromosómicas son responsables de hasta un 60% de los abortos espontáneos que ocurren durante el primer trimestre y de aproximadamente 5% de los abortos espontáneos tardíos. • Aproximadamente el 90% de estas anomalías se manifiestan durante la primer década de la vida.

4. ALTERACIONES NUMÉRICAS • POLIPLEUDÍAS • Triploidías: el cariotipo contiene tres copias de cada cromosoma (69XXX o 69 YYY) Cerca del 15% de los abortos citogeneticamente anormales son triploides. Mecanismos citogenéticos: fertilización de un óvulo por dos espermatozoides o el fracaso completo en la disyunción en la meiosis materna. • Tetraploidía: el cariotipo contiene cuatro copias de cada cromosoma (92 XXXX o 92 YYYY) • Mosaico diploide/ triploide

5. ANEUPLOIDÍAS • El término aneuploidía alude a un desequilibrio genético producido debido a la pérdida o a la ganancia de material cromosómico, tanto en forma parcial como completa. • Las aneuploidías humanas más frecuentes son las trisomías autosómicas 8, 9, 13, 18 y 21, y las aneuploidías de cromosomas sexuales XXX, XXY, XYY y 45 XO. • Tanto las trisomías como las monosomías provienen de un error en la separación de los cromosomas durante la mitosis o la meiosis, lo que se denomina no-disyunción.

6. MEIOSIS: NO DISYUNCIÓN

7. TRISOMíA 21. S. DE DOWN • Incidencia:1 de cada 700-800 nacidos vivos. El 92-95% de los síndromes de Down corresponden a una no-disyunción meiótica, claramente vinculada con la edad materna avanzada, el 3-5% corresponde a una traslocación y otro 3% es consecuencia de un mosaicismo. • Clínica:hipotonía, braquicefalia, hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, pliegues epicánticos, hipoplasia centro facial, nariz aplanada, orejas pequeñas de implantación baja, lengua grande y cuello corto.

8. SÍNDROME DE DOWN • Defectos congénitos asociados: cardiopatía congénita (45%). La lesión cardíaca más habitual es el canal atrioventricular común. • Son frecuentes las malformaciones gastrointestinales, siendo la mas frecuente la atresia de duodeno (2-5%) • La subluxación atloaxoideapuede producir compresión espinal y síntomas neurológicos. • El desarrollo es muy variable, el C.I puede tener un rango muy amplio que va de 20 a 85.

9. 47 XX + 21 • Pliegue palmar único • Braquidactilia

10. TRISOMÍA18.SÍNDROME DE EDWARDS • Incidencia 1 de cada 6000 nacidos vivos. • Signos clínicos: RCIU, puños cerrados, microretrognatia, occipucio prominente, orejas de implantación baja, sobreposición del índice sobre el dedo medio y del 5° dedo sobre el 4°, esternón corto, pelvis estrecha, cardiopatías congénitas y malformaciones renales. El 50% fallece en el primer mes de vida y la mayoría la hace antes del primer año. La mayoría ocurren por un mecanismo de no-disyunción

11. TRISOMÍA 13. SÍNDROME DE PATAU • Incidencia 1/5000 RN vivos. • Clínica: malformaciones del SNC, microcefalia con frente aplanada, microftalmia, hipo o hipertelorismo, labio leporino, micrognatia, cardiopatías congénitas, malformaciones renales, persistencia de la Hb fetal, trombocitopenia, hernia inguinal y/o umbilical, onfalocele.

12. MONOSOMÍA 45 XO. Síndrome de Turner • Incidencia: 1 cada 10000 recién nacidas. • Clínicamente se caracteriza por talla baja, linfedema congénito, tórax con mamilas separadas y/o hipoplásicas, línea posterior del cabello baja, orejas prominentes, anomalías renales y anomalías cardíacas: coartación de aorta en el 15% de los casos.

13. SÍNDROME DE KLINEFELTER • Corresponde al genotipo 47 XXY y se encuentra en 1 de cada 700 a 1000 recién nacidos. • Los rasgos fenotípicos más destacados son: • extremidades largas • talla alta, complexión delgada • testículos y pene pequeños • ginecomastia frecuente • retraso mental leve y trastornos de conducta.

14. ANOMALÍAS ESTRUCTURALES • Las anormalidades cromosómicas estructurales son el resultado de roturas cromosómicas no reparadas apropiadamente. • Las reorganizaciones cromosómicas pueden mantener el contenido genético diploide, en cuyo caso hablamos de anomalías estructurales balanceadas, o pueden resultar en aneuploidías para uno o más segmentos cromosómicos, en cuyo caso se consideran desbalanceadas

15. INVERSIÓN 46,XY,inv1 • Es resultado de la rotura cromosómica con reversión de la orientación del segmento durante la reparación. • Las inversiones pueden ser: paracéntricas, en las cuales las rupturas se producen en el mismo brazo y pericéntricas, en las cuales existe una rutura en cada brazo. • La mayoría de los casos no presenta manifestaciones fenotípicas en el portador, pero existe cierto riesgo reproductivo dado que durante la recombinación meiotica se puede formar un cromosoma recombinante desbalanceado.

16. FORMACIÓN DE ISOCROMOSOMA • Esto ocurre cuando los cromosomas se dividen anormalmente durante la mitosis con ruptura a nivel del centrómero. Se pierde un brazo y el otro se encuentra duplicado. • El isocromosoma más frecuente es el del brazo largo del cromosoma X.

17. DELECCIÓN • La delección puede ser:terminal o intersticial. En cualquier caso se pierde material genético y por lo tanto la anomalía es desbalanceada. • Las consecuencias clínicas dependen del tamaño de la delección y del número y función de los genes que están contenidos en el segmento perdido. • Las nuevas técnicas de diagnóstico citogenético permiten la detección de microdelecciones. Estas pueden detectarse mediante la técnica de hibridación fluorescente in situ o FISH.

18. DELECCIÓN DEL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 5 • La incidencia es de 1 cada 50000 recién nacidos. • En el período neonatal se observa un llanto característico, bajo peso al nacer, microcefalia, hendiduras palpebrales antimongoloides, pliegues epicánticos y raíz nasal ancha. • El retraso mental suele ser grave. • La mayoría de los casos sonesporádicos.

19. SÍNDROME DE CRI DU CHAT

20. DELECCIÓN DEL BRAZO LARGO DEL 22

21. FORMACIÓN DE CROMOSOMA EN ANILLO Se origina cuando al producirse dos roturas en un cromosoma, los extremos rotos se unen para formar una estructura en forma de anillo.

22. TRASLOCACIÓN • La traslocación es el intercambio de segmentos cromosómicos entre dos cromosomas. Existen dos tipos: robertsonianas y recíprocas. • En las traslocaciones recíprocas se produce la ruptura entre dos brazos de los cromosomas involucrados y el intercambio ocurre en los segmentos distales. Aunque la mayoría de las traslocaciones de este tipo no presentan manifestaciones fenotípicas, si conllevan cierto riesgo de producir gametos anormales. • La traslocación robertsoniana es el resultado de una fusión centromérica de cromosomas acrocéntricos. El cromosoma resultante contiene dos brazos largos acrocéntricos unidos en la región centromérica. • El portador de esta traslocación tiene 45 cromosomas en lugar de 46.

23. TRASLOCACIÓN

24. CROMOSOMOPATÍAS Trípode clínico: ° Retardo del desarrollo / Retardo mental ° Talla / Estatura baja ° Dismorfias

25. CARIOTIPO • El diagnóstico se realiza mediante cariotipo. Los cromosomas se pueden identificar por su tamaño, disposición del centrómero y por el patrón de las bandas después de teñidos. • La tinción de bandas G (Giemsa) es el método estándar. • En algunas situaciones puede ser necesario el análisis de alta resolución para descartar anomalías más sutiles.

26. CLASIFICACION

27. ALTERACIONES CITOGENÉTICAS • Alteraciones del complemento génico cualitativas o cuantitativas • Definidas a nivel celular • Mediante la utilización de microscopio óptico • Posible en cromosomas metafásicos, visibles como alteraciones estructurales o numéricas

28. OBTENCIÓN DE METAFASES • CULTIVO CELULAR. • DETENCIÓN DE MITOSIS. • PREPARACIÓN CROMOSÓMICA.

29. CONDICIONES • ESTERILIDAD. • CÉLULAS VIABLES. • MITÓGENOS ADECUADOS.