Постоянно активният ТКР води до определени клетъчни отговори:

1. Тирозин-киназни рецептoри и фармакологичното им повлияванеРайна Димитрова Стоянова32 група, фак. No 3619520.05.2008 г.

2. Tирозин-киназните рецептори (ТКР) са семейство рeцептори с подобна структура, представляващи ензими, които имат централна роля в клетъчната сигнална трансдукция. ТКР участват в разнообразни процеси катоклетъчна пролиферация и делене, клетъчен метаболизъм и апоптоза, като стимулират генната експресия и ДНК-синтезата.

3. Структурно, те са изградени от екстрацелуларен лиганд-сварзващ домен и интрацелуларен карбокси-терминален сегмент с множество тирозинови остатъци, който има автофосфолирираща активност. Сварзването на специфични пептидни молекули (лиганди) предизвиква димеризиране на рецептора и автофосфолирирането му. От фосфолирирания рецептор се активират трансдукционни пътища и каскадни реакции, чрез които клетките реагират адекватно на заобикалящата ги среда.

4. Примерни лиганди за ТКР са: инсулин, съдово-ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor VEGF), епидермален растежен фактор (EGF), фибробластен растежен фактор (FGF), макрофаг-стимулиращ фактор (MSF)

5. C-erb B2 онкопротеинът принадлежи към субклас на семейството на ТКР-група рецептори за EGF, състояща се от : • 1) рецептор за EGF c-erb B1 (HER1, EGFR) • 2)c-erb B2 (HER1, HER2/ neu) • 3)c-erb B3 (HER3) • 4)c-erb B4 (HER4)

6. Cвързването на лиганда с екстрацелуларните домени води до димеризация на два рецептора-хетеродимеризация с предпочитан партньоp HER2. • Хетеродимерите с HER2 имат повишен афинитет към субстрата, който корелира с продължителността на експресията на рецепторния комплекс. Следователно биологичният отговор зависи от експресията на HER2. Предаването на сигнала се осъществява чрез посредничеството на протеин-киназите, които, от своя страна фосфолирират транскрипционни фактори-чрез тях сигналът достига до ядрото, където се отключват процеси, свързани с клетъчната пролиферация, растеж и диференцияция.

7. В нормалната тъкан HER2 рецепторът се експресира в зависимост от нуждите на клетката в малко количество. • При свръхекспресия има модифицирано действие- наблюдава се лиганд-независима активация на рецептора. Образуват се хомодимерни комлекси HER2-HER2, които остават постоянно активни и не зависят от наличието на сигнал (лиганд). По този начин клетките получават непрекъснато пролиферативни сигнали и не спират да се делят. Настъпват ДНК-репаративни нарушения и дефекти в контролните пунктове на генома, което води до туморна трансформация на клетките.

8. Постоянно активният ТКР води до определени клетъчни отговори: • 1) Клетъчна пролиферация; • 2) Блокиране на апоптозата; • 3) Тъканна инвазия и метастази; • 4) Стимулиране на ангиогенезата.

9. Доказани са структурниизменения в HER2 рецептора, наблюдавани при карциноми на гърдата, вероятно вследствие на точкова мутация в протоонкогена. • Позитивният HER2- статус може да бъде независим прогностичен фактор при болни с рак на гърдата без метастази в лимфните възли. Амплификацията на HER2 гена котрелира с честотата на рецидивите и намалената преживяемост.

11. Основните насоки в търсене на фармакологични средства за лечение на малигнени новообразувания са свързани с ТКР. • В тази връзка са и терапевтичните средства, представляващи тирозин-киназни инхибитори, използващи се за лечение на карциноми на гърдата, белодробни неоплазми, колоноректални карциноми, остра лимфобластна левкемия, хронична миелобластна левкемия и др. • Различните средства могат да имат различно място на действие: • Едни инхибират екстрацелуларното лиганд-сварзващо място, други действат интрацелуларно, като по този начин се блокират процесите на клетъчна пролиферация, ангиогенеза и метастазиране и се стимулира апоптозата.

12. Marseiles Cancer Research Instituteпрез 2004 година открива и идентифицира протеин, свързан с фосфотирозинкиназните рецептори, наречени Мемо (Mediator of motility),който допринася за Erb B2-зависимата клетъчна миграция, чрез промяна в състоянието на цитоскелетните съставки (актинови филаменти, микротубули). По този начин е открит нов таргет за бъдещи фармакологични средства. • Засега най-важни прицелни структури в туморните клетки са рецепторите ErbB1 (EGFR) и ERB B2 (HER2/ neu).

13. Правилното определяне на HER2 статуса при карцином на гърдата е от изключително знaчение главно във връзка с определянето на пациенти, подходящи за лечение с терапевтичното средство Herceptin (Trastuzumab) – специфичен противотуморен агент, представляващ моноклонално антитяло, съставен от антиген – свързващ компонент, комбиниран с човешки Ig G.

14. Herceptin се свързва с екстрацелуларния домен на HER2 рецептора по повърхността на туморната клетка ; инхибира действието на рецептора и блокира клетъчната пролиферация, метастазирането и ангиогенезата. • .

15. При пациенти с новооткрити хематогенни метастази, Herceptin може да се прилага в различните стадии на заболяването. Възможно е и комбинираното използване на препарата заедно с инхибитори на вътреклетачните кинази и по този начин да се блокира свързването на вътреклетъчната тирозин – киназна съставка с АТФ и процеса на автофософорилирането и. Така се осъществява на практика двойно инхибиране на рецептора – в извънклетъчния и вътреклетъчния домен. • НЛР на Herceptin са значително по-леки в сравнение с често използваните в практиката химиотерапевтици: -температура;-мускулни болки;-намаляване на клетките на червения и белия кръвен ред;-нарушена помпена функция на сърцето с намалена контрактилност (затова е противопоказан при декомпенсирана сърдечна недостатъчност). Рядко настъпват алергични реакции. • Преминава плацентарната бариера и има висок М/Р индекс- може да доведе до тежки нарушения в клетъчната пролиферация и диференциация, както и в органогенезата на фетуса. • Herceptin се приема венозно като първото вливане отнема около 90 мин. ,а всяко следващо трае около 30 мин. Прилага се веднъж седмично –около 52 седмици (седмична схема). През първите 12 седмици се приема обикновено в комбинация с ПАКЛИТАКСЕЛ, след което се продължава само с Herceptin. Herceptin не трябва да се прилага едновременно с ДОКСОРУБИЦИН и ЦИКЛОФОСФАМИД

16. Антитяло с подобно на Herceptin действие Cetuximab (Erbitux) се изпозва за лечението на колоно-ректален карцином с метастази, както и при лечение на някои форми на неоплазми в носната, устната кухина, фаринкса – в комбинация с лъчелечение. Cetuximab блокира екстрацелуларната част на ТКР. Лечението може да се проведе по два начина: • В комбинация с химиотерапевтици (напр. Irinotecan) – при пациенти с прогресиращ тумор след монотерапия с Irinotecan; • За монотерапия при пациенти с индуцирана непоносимост към Irinotecan. При 3%от лекуваните с Cetuximab може да се развие алергична реакция с нарушение в дишането, инфаркт на миокарда.

17. Високо ефективен тирозин-киназен инхибитор е Gefitinib (Iressa) – първият препарат за орално приложение при преминали курса на химиотерапия пациенти с не-дребноклетъчен бронхиален карцином, както и при пациенти с различни неоплазми на гърдата с метастази в регионерните лимфни възли. Gefitinib има добро действие при пациенти, развили резистентност към Tomoxifen.

18. Erlotinib (Tarceva) има идентичен на Gefitinib механизъм на действие. Използва се за лечение на белодробен карцином-при налични рецидиви след химиотерапия. Изучава се евентуалното му действие при лечение на тумори на панкреаса и яйчниците. • Страничните му ефекти не са напълно проучени, но може да доведе до диария, гадене, повръщане, разязвяване в устната кухина, кървене от вътрешни органи, увреждане на роговицата. Установена е по-добра поносимост при жени, отколкото при мъже и при пушачи, отколкото при непушачи.

19. Европейската лекарска комисия одобри препарата Imatinib mesylateза използване като част от комбинираната терапия на възрастни пациенти с новодиагностицирана Рh+ остралимфобластна левкемия, както и за монотерапия при пациенти с рецидиви или рефрактерна Рh+ остра лимфобластна левкемия.Чрез инхибиране на ТКР блокира пролиферацията на миелоидните клетки. Размяна на генетичен материал между 9 и 22 хромозома (Филаделфийска хромозома) води до синтез на абнормна тирозин-киназа, чието действие подтиска препарата.

20. Резистентност към лекарството се развива поради мутация в киназния домен, настъпваща по време или след употребата му. Досега индикации за приемането му бяха: Рh+ хронична миелобластна левкемия, неоперабилни гастроинтестинални тумори с метастази. Няма значителни странични ефекти- възможни са гадене, диария, главоболие, нарушения в зрението, намалена резистентност към инфекциозни заболявания.

21. Lapatinib ditosylate (Tykerb) е тирозин-киназен инхибитор с двойно действие.Таргети са 2 рецептора- EGFR и ErbB-2(Her2/neu), като по това се различава от други средства като Gefitinib, Herceptin, които са единични блокери на един от двата рецептора. Двойното инхибиране обуславя значително по-добрата ефективност и по-бавното развитие на резистентност.Изпозлва се за лечение на солидни тумори на белия дроб и гърдата (при HER2 позитивни пациенти с метастази в комбинация с Capecitabine и предшестващо лечение с Herceptin). Moже да се прилага само при свръхекспресия на единия ген, например Erb B2. При налични метастази в мозъка може да се проведе комбинирано лечение с лъчетерапия и Trastuzumab.

23. Tирозин-киназните инхибитори са постоянно нарастващ клас терапевтични средства, намиращи все по-широко приложение при лечението на различни по вид и локализация злокачествни новообразувания, със значително по-малко странични ефекти от познатите химиотерапевтици, на които се възлагат големи надежди и очаквания в бъдеще. Много препарати са в процес на разработване.

24. Използвана литература • 1) Rang and Dale’s Pharmacology, 6th edition, 2008 • 2)www.mdconsult.com/das/citation/body/92524772-4 • 3)Abeloff: Clinical Oncology, 3rd edition, 2004 • 4)Evidence-based Oncology – R. J. Flower, 2002 • 5) Списание” Медицина и спорт”, брой 1/2007г.