МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ДІАГНОСТИКИ ПЕРВИННИХ ІМУНОДЕФІЦИТІВ В УКРАЇНІ Проф. Чоп’як В.В.

1. Львівський національний медичний університет ім. Данила ГалицькогоКафедра клінічної імунології та алергології МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ДІАГНОСТИКИ ПЕРВИННИХ ІМУНОДЕФІЦИТІВ В УКРАЇНІ Проф. Чоп’як В.В. Львів, 2006

2. ПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИ - генетично детерміновані дефекти імунної відповіді Серед 30 000 генів людини кількість генів, що регулюють імунну відповідь складає 300-3000 Описано близько 5000 генетичних захворювань, з них понад 150 - ПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИ

3. В США понад 10 тис. хворих на імунодефіцити. В Європі реєстр хворих з ІД - 9 907 хв. (2005 р.) Клінічно значимі ПІД 1:10 000 Дефіцит Ig A 1:600 Х-зчеплена агамаглобулінемія 1:200 000 Частота первинних ІД прирівнюється до частоти лейкозів і лімфом (Immune Deficiency Foundation, США). ПОШИРЕНІСТЬ ІМУНОДЕФІЦИТІВ

4. Імунодефіцити згідно МКХ 10 в Україні (2005 рік) • Імунодефіцити (діти) – D80-D84.4 – 109.2на 100 тис. (1092) • Імунодефіцити(дорослі) – D80-D84.4 – 0.15на 100 тис. (85) • Інші уточненіімунодефіцитніпорушення (дорослі та діти) - D84.8 – 44.3 на 100 тис. (20 750) • Імунодефіцит, неуточнений(дорослі та діти) - D.84.9 – 89.1 на 100 тис. (41 454)

5. НОЗОЛОГІЧНА СТРУКТУРА ХВОРИХ З ПЕРВИННИМИ ІМУНОДЕФІЦИТАМИ(за даними Західноукраїнського регіонального центру дитячої імунології, 2005)

6. Продовження

7. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНА ВЕРИФІКАЦІЯ ТА ПРЕНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА Понад 20 нозологічних форм підлягають генетичній діагностиці, з них 10 можуть бути проведені пренатально

8. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНА ДІАГНОСТИКА ІМУНОДЕФІЦИТІВ В УКРАЇНІ Nijmegen Breakage Syndrome (NBS1-ген) 657del5 Атаксія-телеангіектазія (АТМ-ген): аналіз екзонів 54, 43, 50, 42 та 24 IVS53-2A#8594;C (кодон 2544del159nt), 6095G->A (кодон 2003del89nt), 7010delG->T (кодон 2337), 5932G->T (кодон 973del88nt), 3214G->T (кодон 1026del207nt), 3245ATC->TGAT (кодон 1081), 7636del9nt (кодон 2546)

9. АТАКСІЯ-ТЕЛЕАНГІЕКТАЗІЯ Частота 1:40 000-100 000 Багатосистемність уражень: • прогресуючі дегенеративні зміни в ЦНС • шкірні прояви: телеангіектазії, плями гіпо- і гіперпігментації • відставання у фізичному розвитку, прогерія • комбінований імунодефіцит • висока онкозахворюваність 1:8 • ендокринопатії

10. Атаксія-телеангіектазія

11. Атаксія-телеангіектазія

12. Атаксія-телеангіектазія Показники клітинного імунітету

13. Атаксія-телеангіектазія Показники гуморального імунітету та -FP

14. NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME Описано біля 130 випадків у світі.Понад 90% хворих - монозиготи за “слов’янською” мутацією657del5 Частота 1:4 000 000 (Німеччина);частота гетерозигот у Львівській популяції 1:182; очікувана частота NBS 1:133 000 • мікроцефалія • аномалії обличчя (“птахоподібне” обличчя) • відставання в фізичному розвитку • плями гіпо- і гіперпігментації, телеангіектазії • комбінований імунодефіцит • висока онкозахворюваність (>50%)

15. Nijmegen breakage syndrome

16. Nijmegen breakage syndrome

17. Nijmegen breakage syndrome Показники клітинного імунітету жирним курсивом виділені показники нижчі від вікової норми; * - показники, вищі від вікової норми.

18. Nijmegen breakage syndrome Показники гуморального імунітету жирним курсивом виділені показники нижчі від вікової норми; * - показники, вищі від вікової норми.

19. Проблема І - НЕПОВНЕ ВИЯВЛЕННЯ ХВОРИХ Низька поширеність ІД в популяції гіподіагностика первинних імунодефіцитів гіпердіагностика вторинних імунодефіцитів Низьке виявлення легких варіантів ІД Високий відсоток в структурі ІД з маркерними клінічними ознаками

20. Проблема ІІ - ПІЗНЄ ВИЯВЛЕННЯ ХВОРИХ • Наслідки • незворотні зміни у внутрішніх органах інфекційно- запального генезу • низька ефективність терапії, неможливість радикального лікування (ТКМ) • зниження тривалості життя, висока летальність

21. Проблема ІІІ - ОБ’ЄКТИВНІ ТРУДНОЩІДІАГНОСТИКИ Молекулярно-генетична верифікація більшості захворювань не налагоджена ІД гуморальної ланки визначення підкласів Ig G якість реактивів для визначення IG A Комбіновані ІД рання маніфестація хвороби, складність диференційної діагностики з TORCH-інфекціями, сепсисом іншої етіології та інтерпретації імунологічного обстеження Дефекти в системі комплементу відсутність стандартизованих реактивів для визначення компонентів системи Порушення фагоцитозу в дітей раннього віку висока частота відхилень від норми при наявності інфекційного процесу

22. Проблема IV – ЛІКУВАННЯ ЗАМІСНА ТЕРАПІЯ У ХВОРИХ З ПОРУШЕННЯМ АНТИТІЛОУТВОРЕННЯ IVIG - дорого IMIG - низька ефективність Плазма - високий ризик (HBC, HCV, інші) Неможливість проведення генної терапії Неможливість проведення трансплантаційної терапії Слабі можливості цитотерапії

23. Європейське товариство імунодефіцитів • ESID Registry-база даних пацієнтів з первинними імунодефіцитами (ПІД) • З червня 2004 року ESID функціонує як міжнародна багатоцентрова комп’ютеризована база даних пацієнтів з ПІД, яка використовується для науково-дослідної роботи

24. МЕТА: • Забезпечення генетичних та терапевтичних досліджень в ESID • Нагромадження клінічних і лабораторних даних пацієнтів з ПІД • Вдосконалення діагностики ПІД • Вдосконалення класифікації ПІД • Вдосконалення терапії ПІД • Покращення прогнозу пацієнтів з ПІД • Забезпечення постійного довгострокового збору даних про ПІД

25. 1.Число діагностованих випадків ПІД в популяції дітей України є в 10-12 разів нижчим, ніж в країнах Західної Європи та Північної Америки. Це дозволяє вважати виявлення хворих з цією патологією недостатньо ефективним. 2.Відсутністьпренатальної та постнатальної молекулярно-генетичної діагностики імунодефіцитів в спеціалізаваних генетичних установах 3.У більшості випадків діагноз встановлено лише в спеціалізованій клініці, хоча тривалий інфекційний анамнез, відсутність стійкого ефекту від терапії, розгорнута клінічна симптоматика давала б можливість підозрювати ПІД в більш ранні терміни. ВИСНОВКИ

26. 4. Слабка імунологічнадіагностична можливість не дозволяють діагностуватита моніторувати більшу частину форм ПІД. 5. З метою зростання ефективності діагностики і терапії ПІД необхідно розробити і реалізувати Національну програму селективного скринінгу з використанням лаконічних та чітких стандартів, а також навчання студентів, курсантів та лікарів першого контакту. 6. Міжнародна кооперація та включення даних про українських хворих з ПІД в Європейський реєстр покращить наші діагностичні та терапевтичні можливості ВИСНОВКИ