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Candidoses sévères en réanimation

Candidoses sévères en réanimation. Jean-François TIMSIT Réanimation médicale et infectieuse Hôpital Bichat. Quelques questions…. Épidémiologie Intérêt anti-fungigramme Diagnostic positif Nouvelles mollecules (Prophylaxie).

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Candidoses sévères en réanimation

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  1. Candidoses sévères en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale et infectieuse Hôpital Bichat

  2. Quelques questions… • Épidémiologie • Intérêt anti-fungigramme • Diagnostic positif • Nouvelles mollecules • (Prophylaxie)

  3. Evolution des espèces de candida responsables d’infections systémiques (USA) %

  4. Espèces de candida responsables d’infections systémiques (Europe) %

  5. Candidemia: distribution of species in relation to underlying disease EORTC MD ANDERSON Other non-albicans Krusei Glabrata Parapsilosis Tropicalis Albicans SOLID TUMORS HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES NEUTROPENIC PATIENTS NON-NEUTROPENIC PATIENTS

  6. Candidemia in French hospitals Richet et al – Clin Microbiol Infect 2001; 8:405 Incidence/ 1000 admissions: Total 0.29 General hospital 0.17 Teaching hospital 0.38 Cancer center 0.71 origin central line 26% digestive tract 11% unknown 43% Distribution Albicans Parapsilosis Glabrata Tropicalis Krusei  Stable in the last 10 years

  7. Inh la synth du  1,3 D glucane  rupture de la paroi instabilité osmotique et lyse cellulaire Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité  Mais affinité au cholesterol des cell. humaines Inhibition de la synth. De la C14- d methylase   ergosterol stérols toxiques  capté par la cytosine perméase  Transformé en 5 FU (cytosine désaminase) altération de l’ARN

  8. Activité des principaux anti-fungiques Fungistatique Fungicide

  9. Antifungigramme: Doit-on raisonner comme pour les bactéries ? Actuellement Standard. des tests Meilleure Molécules Augmentation++ Incidence résistance Faible* Corrélations clinique/ Bof!!! (animaux) CMI/ cinétique Limitées ______________________________________________ * Fluconazole: C. glabrata (SDD/R ) et C. kruzei (R)

  10. Quels tests ? • NCCLS M27-A2: • Méthode de référence pour les triazolés • Pas utilisable en routine • Etest  • Méthode de choix pour la routine • Triazolés, 5FC (Amb) • (voriconazole: jv 2003) • Caspo (en cours de mise au point)

  11. Quand doit on demander une étude de la sensibilité aux antifongiques? E test Phénomène de traine Fluco Am B - Détection d’isolats de résistance de C lusitaniae Am B R (non dépistée par la méthode du NCCLS

  12. Pfaller et al - J Clin Microbiol 2003; 1440 Fluco Vorico

  13. Pfaller et al - J Clin Microbiol 2003; 1440 Fluconazole

  14. Pfaller et al - J Clin Microbiol 2003; 1440 Voriconazole

  15. Corrélation in vitro – invivoRex et al – Antimicrob Agents Chemother;1995;39:40 C glabrata/ AmB C albicans/ AmB CMI CMI C glabrata/ Fluco C albicans/ Fluco CMI CMI

  16. Corrélation in vitro – invivoGraybill et al – Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2197 NB souches 1 6 1 1 1 1 1 1 1 1 2 CMI à 24h <0.125 0.25 8 16 16 16 32 32 32 32 64 Poso mini survie (mg/ml X2/j) <0.25 <0.25 2.5 2.5 >40 2.5 >40 40 2.5 40 2.5

  17. Dans quelles situations ? • 1.En première intention • Candidoses systémiques • Multi-colonisation chez les malades à risque élevé de candidose systémique: aide pour un tt « pré-emptif » éventuel • 2.En situation d’échec au cours d’une candidose systémique • Cultures positives sous traitement • Survenue de l’infection sous prophylaxie antifongique 3.Echec clinique de candidose oro-pharyngée

  18. Quelles espèces- quelles molécules ? Molécules Intérêt étude sensibilité AmphoB Faible Fluconazole Majorité de espèces Surtout épidémiologique C. glabrata Epidémiologique et individuel 5-flucytosine A la demande Echinocandines Non

  19. Situations d’échec • L’échec par résistance au tt antifongique est un événement sans doute rare • Maintien d’un cathéter vasculaire Ablation: recommandation: II B • Prothèse infectée (par exemple endocardite) • Localisation métastatique non détectée

  20. Candida: sensibilité au fluconazole (M27-T, NCCLS) • Sensibilité CMI (mg/l) • Sensible < 8 • S-DD* 16-32 • Résistantes > 64 • ________________________________________________________ • Sensible dose dépendant D’après Rex et al. CID 1997

  21. SENTRY Antimicrobial surveillance program Amérique Nord et LatinePfaller AAC 2000; 44: 747-51 • Résistances au Fluconazole(CMI > 64 µg/ml): • globalement: 1997: 2.3 %; 1998: 1.5 %

  22. Evolution de la sensibilité de C glabrata et C krusei aux azolés Pfaller J Clin Microbiol 2001;39:3254 P=0.004 C glabrata C krusei

  23. Les sites colonisés par C. albicans Estomac Grêle Colon Environ 50 % des individus 10 à 1 000 colonies/g de selles chez 20 %-30 % des sujets sains Le nombre et le pourcentage augmentent avec l’hospitalisation Colonisation ou infection?? Odds FC et al. J Clin Pathol 1980.

  24. L’hémoculture Telenti A, Mayo Clin Proc 1991. Se 40 à 60% 90% Isolator ® ou bactec® + en 1.8 à 7 jours Milieu spéciaux: Mycosis ® (Se ++, stt si HC multi-microbienne) 20 ml > 10 ml (+ 30 %)

  25. Tests sérologiques : détection du mannane des Candida et des anticorps qu’il suscite 100°C Platelia®Candida antigène Platelia® Candida anticorps

  26. Taux d’anticorps anti-mannane selon la catégorie de sujets Sujets sains Patients hospitalisés colonisés Patients hospitalisés infectés Nombre de sujets pour une valeur donnée du test. Seuil significatif Taux d’anticorps anti-mannane

  27. Antigène/sérologie Sendid et al – J Clin Microbiol 1999; 37: 1510 Yera et al – Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: 864 • 43 candidoses systémiques (13 drains?) / 150 témoins sains (Platelia ®) (*)Si séro avant événement (Yera) Ag mannane Ac anti-mannane Combinés Se 40/ 53* 53 / 44* 80 / 69* Sp 98 94 93 VPP 82 72 78 VPN 84 87 93

  28. Risk factors for invasive candidiasisRex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191 • Granulocytopenia, BMT, type/duration of chemotherapy, GVHD, Extent of mucositis • Colonization with Candida sp. • Broad-spectrum antibiotics • Central vascular catheter • Hemodialysis or azotemia • Severity of illness • Hyperalimentation • Recurrent or persistent gastro-intestinal perforation • Prior surgery • Neonatal ICU: gestational age, low apgar score, length of stay, shock, H2 blockers, intubation Cancer Pts ICU Pts

  29. Facteur de risque de candidémieBlumberg et al – Clin Infect Dis 2001; 33:177 • 4276 pts rea chir/ 6 hôpitaux • 42 épisodes (0.98/100 admissions) Facteurs RR (IC 95%) p Modèle 1 (non opérés inclus) Trait anti-fungique 0.3 (0.1-0.6) <0.001 Ins rénale aiguë 4.2 (2.1-8.3) <0.001 NPT 3.6 (1.8 – 7.5) < 0.001 Acte chirurgical 7.3 (1 – 53.8)* 0.05 Modèle 2 (opérés seuls) Trait anti-fungique 0.2 (0.1-0.5) <0.001 Ins renale aigüe 3.8 (1.9-7.4) <0.001 NPT 2.8 (1.3 – 5.8) 0. 01 Neurochir 0.2 (0.04 – 0.9) 0.01 Chir ORL 0.3 (0.1-0.9) 0.02 KT Trilumière 5.4 (1.2-23.6) 0.03 (*) Une seule candidémie chez les non opérés

  30. Candidoses disséminées

  31. Candida in Lung Specimens from ICU Patients: colonisation but not pneumonia, • El-Ebiary. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:583-90 • Prospective study in 25 patients ventilated > 3 days • BAL, transbronchial biopsies, PSB, TA • Candida = 9% of recovered micro-organisms, 40% of the patients with Candida in respiratory specimen • Pulmonary biopsies: Mere colonization, alveolitis • Rello J. Chest 1998;114:146-9 • Retrospective study of 37 ICU-patients with Candida in Lung Specimens • No evidence of Candida pneumonia, whatever the number of cfu/ml in lung specimens

  32. Candiduries • Kauffman et al – Clin infect dis 2000; 30: 14 • Lundstrom et al -Clin infect dis 2001; 32:1602 • Contamination, colonisation ou dissémination hématogène • Pyurie non discriminante • Association: candidurie/candidémie • 7/692 Pyelonéphrite: • Diabète et insuf rein. Ou uropathies • Candidurie + fièvre: • Recherche candidose systémique et haut appareil • Candidurie asymptomatique • Ablation sonde, arrêt AB, équilibration diabète • Abstention therap sauf neutropénie, greffe renale, procédure invasive uro et prématurité

  33. Candidurie : expression d’une infection localeTraitement : fluconazole (14 j p.o.) versus placebo Sobel JD. Clinical Infect Dis 2000. Populations Eradication (hors réanimation) Fluconazole Placebo P ITT (n = 316) fin de traitement 50 % 29 % S * Cathéter vésical (177) 39 % 20 % S * Sans cathéter (159) 63 % 41 % S ITT (n = 173) 2 semaines après traitement 68 % 65 % NS Cathéter vésical (83) 61 % 56 % NSSans cathéter (90) 74 % 72 % NS

  34. Candida sp. et Péritoine Horeauf et al – Crit Care Med 1998; 26: 2010 Sandvin et al – Crit Care Med 2002; 30: 541 • Uniquement prélèvements per-op, culture pure ou dominante…dans les drains? Type Appendiculaire Gastro-duodénale Grêle Colo-rectale Communautaire nosocomiale % isolement Candida sp. 3.5% 64% 53% 24% 32% 45% Conséquences: associé à une durée de VM, DS hôpital et mortalité plus élevée (OR: 11.5)

  35. Péritonite et candida: Qui traiter? • Signes cliniques (douleur, Ileus, fièvre) et biologiques • Prélèvement péritonéal positif • Et liquide per-opératoire + à Candida • Ou • liquide de drainage + à Candida Et • HC positives • Ou augmentation du nombre de candida dans les prélèvements ou échec d'un traitement antibiotique associé au drainage Eggiman Crit Care Med 1999; 27:1066

  36. Peritoine: Qui traiter? Edward et al – Clin infect Dis 1997; 25: 43 Rex et al – Clin infect dis 2000; 30: 662 Recommandations • Si sujet sain et traitement précoce: • Antifongique si documentation bactério et échec du traitement anti-bactérien usuel • Si néoplasie, traitement chirurgical tardif (> 24 h), nosocomial, immunodépression, cirrhose, pancréatite, choc • Traitement (fluco ou ampho B)

  37. La colonisation fungique • 50 à 70 % après 7 jours de réanimation chirurgicale, inf. invasive : 1 à 5 %(Rangel-Fausto MS et al. Clin Infect Dis 1999)(Eggimann P et al. Crit Care Med 1999) (Petri et al. Intens Care Med 1997) • 650 patients (6 mois) ; 5 sites (HC, Urines, redons, oropharynx, selles), 2 fois par semaine • 29 Pts plus de 2 sites : 11 candidoses invasives • Index de colonisation > 0.4 (VPN : 100 % VPP : 66 %) (Pittet D et al. Ann Surg 1994)

  38. Clinical value of Candida spp: Colonization parameters Pittet, Annals of Surgery 1994 Se Sp VPP VPN ≥ 2 sites colonisés 100 22 44 100 Candida colonization index > 0.5 100 69 66 100 CCI "corrigé" 100 100 100 100

  39. Index de colonisation Pittet, Annals of Surgery 1994 650 patients chir pendant 6 mois, 29 colo+ Jours Seuil 0.5 atteint 5-6 jours avant l’infection

  40. Index de colonisation Pittet, Annals of Surgery 1994 650 patients chir pendant 6 mois, 29 colo+ Seuil 0.4 atteint 5-6 jours avant l’infection VPP=VPN=100%

  41. Colonisation fongiqueRecherche régulière Gauzit et al - Presse Med 2003 ; 32 : 440-449

  42. Colonisation fongiqueQuels Sites explorez vous ? Gauzit et al - Presse Med 2003 ; 32 : 440-449

  43. Colonisation fongiqueNombre et pourcentage de sites • En moyenne, le nombre de sites exploré était de 4 • Le maximum était de 9 • Un traitement antifongique était prescrit à partir de 2 sites en moyenne • 66 % des investigateurs prescrivaient un traitement antifongique lorsqu’il y avait 50 à 74 % de sites positifs

  44. Candidémies sur cathéter veineux central L’ablation du cathéter est recommandée, chaque fois que cela est possible, en particulier chez les malades non neutropéniques Niveau de preuve : BII

  45. Catheter removal and duration of candidemia Rex et al -Decrease of the duration of the candidemia New site 5.6 days vs Other 2.6 days - Bias: APACHE II 14.5 vs 16.9 p=0.03 Other catheter: 1.2 vs 1.8,p<0.001 - GWX: 6.3 + 1.8 j Catheter removal should be prefered

  46. Candidemia: CVC Removal and mortality Nguyen et al - Arch Intern Med 1995;155:2429 427 consecutive patients with candidemia Multicentric prospective study MortalityKT removed: 21% vs KT in place: 41% p<0.001 Mortality (multivariate analysis) ICU patients <0.001 Age > 60 y 0.004 Steroïds 0.02 Candidal pulmonary metastasis <0.001 KT left in place <0.001 Microbio failure (multivariate analysis) Neutropenia 0.002 Intra-abdo 0.02 KT left in place 0.05

  47. Candidémies et CVC Auteur Score Valeur du score Ablation Maintien Anaissie (1998) SAPS 2 45 ± 8 53 ± 16 0,001 Nucci (1998) Karnofsky 70 30 0,002 Nucci (1998) Karnofsky 40 30 0,004 Nucci et al. Clin Infect Dis 2002; 46: 3499.

  48. Candidemia: CVC removal and mortality: meta-analysis • 4 studies with severity scores adjustment Anaissie 1998 (n=491) Retro adjusted OR: 2 (1.4-2.9, p=0.06) Nucci 1998 (n=54) Pro adjusted OR? (NS) Nucci (2) 1998 (n=145) Pro adjusted OR: 4.22 (2-11.6) Luzzatti 2000 (n=189) retro adjusted OR: 1.61 (1.01-2.63, p=0.047) Analyses are biased because CVCs removal is associated with severity… Nucci – Clin Infect dis 2002; 34:591

  49. AmB : incidence de la néphrotoxicité • Etude rétrospective chez 2 505 patients • Insuffisance rénale : 562 (22 %) • Sévère (doublement de la créat. + pic ≥ 265 µmol/l) n = 225 (9 %) • “Significative” (créat. x 50 % + pic ≥ 177 µmol/l) n = 337 (13 %) Bates et al. ICAAC 1998.

  50. Effets secondaires de l’AmphoB Anaissie 1996: 164 Pts non neutropéniques Fluco 400 IV 5j puis PO vs Ampho B 25 à 50 mg/j IV (dose mini 250 mg) Succès F:48/75(64%) vs AB:44/75 (66%) NS Effets II: F:5% vs AB 35%, p<0.0001 Rex 1994: 237 Pts non neutropéniques Fluco 400 IV 7 j puis PO vs Ampho B 0.5-0.6 mg/kg/j Succès: F:72/103(70%) vs AB:81/103(79%) NS Effets II: rein: F: 2% vs AB:37%, HypoK: 2% vs 10%, Foie F 14% vs AB 10% Philipps 1997: 106 candidémies Fluco 800 mg IV J1 puis 400 mg /j IV 10 j puis PO vs AmphoB 0.6 mg/kg/j IV (jusqu’à 8mg/kg DC) Succès J7: F: 24/42 (57%) vs AB: 26/42 (62%) Effets II rein F:19% vs AmB: 43%, p=0.014

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