第六章 实验流行病学

1. 第六章 实验流行病学 （Experimental Epidemiology） 流行病学教研组 流行病与卫生统计学教研室

2. 本章课件的部分内容参考了北京大学公共卫生学院本章课件的部分内容参考了北京大学公共卫生学院 吕筠　实验流行病学　课件 所引内容版权归原创所有

3. 实践是检验真理的唯一标准 实验是验证假设的最好方法

4. 流行病学的主要研究方法 横断面调查 监　　　测 生态学研究 描述性研究 产生假设 观察法 病例对照研究 队列研究 检验假设 分析性研究 流行病学方法 临床试验 现场实验 社区干预实验 实验法 实验性研究 验证假设 理论法 理论流行病学研究

5. 第一节 概 述 一 简史 二 实验的概念 三 实验流行病学研究的基本原则 四 实验流行病学研究的分类 五 实验流行病学的用途

6. James Lind (1716-1794) VitC缺乏 – 坏血病 (1747) 开创了流行病学临床试验的先河

7. Edward Jenner (1749-1823) (1796) 接种牛痘 预防天花 开创了主动免疫的先河

8. 18世纪 经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitC与坏血病 George Baker 铅与腹绞痛 Golderger vitB与糙皮病 • 1919年 实验流行病学方法 英国Topley

9. 1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验 • 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）

10. 概 念 • 观察：对自然现象或过程的“袖手旁观”。 • 实验： 对研究对象有所“介入”或“安排” -------在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。

11. 定义 • 实验流行病学是按随机分配的原则，将实验人群分为实验组和对照组； • 实验组人为地给予某种因子或措施； • 对照组不给予所研究的因子或措施； • 随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。

12. 基 本 原 则 • 对照的原则 • 随机的原则 • 盲法的原则 • 重复的原则

13. 按研究场所划分 现场试验（field trial） 临床试验（clinical trial） 按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment） 分 类

14. 干预措施 个体分组试验研究的结构示意图 研究方向 随机化 有效 实验组 无效 研究对象 未患病者 有效 对照组 无效 时　间

15. 现场随机对照试验研究的结构示意图 实验组（有干预） 随机选择实验组和对照组 出现结局 测定基线值 未出现结局 选择社区 对照组（无干预） 出现结局 未出现结局

16. 干预措施 安慰剂 临床试验研究的结构示意图 研究方向 随机化 有效 实验组 无效 研究对象 病 人 有效 对照组 无效 时　间

17. 真实验（true experiment） • 具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点也是实验性研究的基本特征 1．是实验法非观察法，前瞻性研究 2．必须遵循随机化原则 3．必须设立严格的平行对照组 4．必须有干预措施 治疗某病的药物 预防某病的疫苗 人群干预的方法

18. 类实验（quasi-experiment） • 即半实验（semi-experiment） • 不设对照组 自身前后，已知的不给该项措施的结果比较 • 设对照组(分组不随机)

19. 用途 • 预防措施的效果评价； • 评价某种新的药物、疗法或生物制剂的效果； • 验证疾病的病因； • 医疗保健措施的评价。

20. 第二节 现场试验研究 一 定义 二 原理 三 设计基本原则与步骤 四 资料收集与分析 五 伦理问题 六 应用实例

21. 定 义 • 以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组； • 将所研究的干预措施给予实验组人群； • 随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法。

22. 原 理 • 研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群 • 选择可比性的社区随机分为实验组和对照组 • 给实验组施加干预措施 • 随访取得两组人群的结局资料 • 判断或评价干预措施的效果

23. 现场随机对照试验研究的结构示意图 实验组（有干预） 随机选择实验组和对照组 出现结局 测定基线值 未出现结局 选择社区 对照组（无干预） 出现结局 未出现结局

24. 基本原则与步骤 （一）明确研究目的 （二）研究对象的选择 （三）确定实验现场 （四）样本大小的确定 （五）随机化分组 （六）设立对照 （七）盲法的应用

25. （一）明确研究目的 （二）研究对象的选择 主要原则 • 对干预措施有效 • 预期发病率较高 • 干预对其无害 • 能将实验坚持到底 • 依从性(compliance)好

26. （三）确定实验现场 • 人口稳定，流动性小，并有足够的数量 • 疾病发病率在该地区较高而且稳定 • 评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区 • 有较好的医疗卫生条件 • 领导重视，群众愿意接受，协作条件较好

27. （四）样本量确定 • 干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率 • 第I型（α）错误出现的概率 • 第II型（β）错误出现的概率 • 单侧检验或双侧检验 • 研究对象分组数量

28. 样本量计算： • 非连续变量样本量计算： p1：对照组发生率 p2：试验组发生率 ：（p1+p2）/2 Zα:为α水平相应的标准正态差 Zβ：为1-β水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小

29. 例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定α水平为0.01，β水平为5%，把握度（1-β）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？ p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可从表6-1 查出，双侧检验时Zα为2.58，Zβ为1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式: 即每组需观察184例

30. 不同α或β水平的Zα和Zβ值的标准正态差简表 *双侧检验时Zβ与单侧检验时相同 • 查表法确定样本大小，首先要提供以下数据： • 两组中较小率为：20% • 两组间率之差为：20% • α=0.01，β=0.05 • 用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为180例，与公式计算法近似。

31. 连续变量样本量计算： σ：为估计的标准差 d：为两组连续变量均值之差 Zα、Zβ和N所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于N≥30时

32. 例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2，本设计为双侧检验，α水平为0.05、β为0.05，试计算各组样本数。例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2，本设计为双侧检验，α水平为0.05、β为0.05，试计算各组样本数。 σ为25，d为15，从表6－2查得Zα为1.96，Zβ为1.64，代入公式： 即每组需观察72例 查表法，首先计算 每组需样本大小为74例，与公式计算法接近

33. （五）随机化分组 • 简单随机分组（simple randomization） • 分层随机分组（stratified randomization） • 整群随机分组（cluster randomization） • 区组随机分组（block randomization）

34. 简单随机分组（simple randomization） 例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：

35. 简单随机分组（simple randomization） 优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。 缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。

36. 分层随机分组（stratified randomization） 例如：根据实验研究要求， 将年龄分成3层，即0～4岁、5～9岁、10～14岁； 性别分成2层，即男性、女性； 种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成18层，每层研究对象随机分成4组， 即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、 甲乙甲乙、 乙甲甲乙等组。

37. 分层随机分组（stratified randomization） 优点:增加组间均衡性，提高实验效率 缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点

38. 整群随机分组（cluster randomization） • 以一个家庭，一个学校，一个单位或一个社区为单位随机分组 优点:实际工作中易为群众所接受， 抽样和调查比较方便，节约人力、物力， 因而多用于大规模调查。 缺点:抽样误差大，分析工作量大。

39. 区组随机分组（block randomization） • 根据受试者某个特征，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。 例如：将２４名病人作区组随机分配至甲、乙两组。其步骤为： （1）令每一区组内含４名受试者，则有下列六种排列方式： （2）查随机数字表，得１－６这六个数字的随机顺序，若为５，３，２，１，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。其余类推。 ①－－甲甲乙乙 ②－－甲乙甲乙 ③－－甲乙乙甲 ④－－乙乙甲甲 ⑤－－乙甲乙甲 ⑥－－乙甲甲乙

40. 区组随机分组（block randomization） • 优点 （1）有利于保持组间例数的均等 （2）有利于保持组间的可比性。 • 缺点 -------区组随机化的主要缺点在于如果不是双盲试验，同时研究者又知道区组的含量大小，则很容易事先知道每一区组最后一名病人的分组去向，而导致选择性偏倚或期望性偏倚的产生。

41. （六）设立对照 • 意义： • 1．科学地评定药物疗效或措施效果 • 2．排除非研究因素对疗效的影响 • 3．确定治疗的毒副反应的可靠方法 • 原则： • 对照组必须在开始试验前设计好； • 同时期对照比不同期对照组好，本单位比外单位好； • 除了处理因素外，其他条件均应与实验组一致；

42. （六）设立对照 • 影响现场随机对照试验效应的因素： • 不能预知的结局 • 霍桑效应（Hawthorne effect） • 安慰剂效应（placebo effect） • 潜在的未知因素的影响 • 方式： • 安慰剂对照 • 自身对照 • 交叉对照 • 其他

43. （七）盲法的应用 • 单盲（single blind） 研究对象不知分组情况 • 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 • 三盲（triple blind） 研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况

45. 盲法(blinding) 减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)

46. 博君一笑：双盲实验

47. 单盲 (single blind)

48. 双盲 (double blind)

49. 三盲 (triple blind)

50. 三盲研究