HIV+ e MSM: quali i percorsi vaccinali consigliati?

1. SEMINARIO DI NADIR – 20 APRILE 2012, ROMA HIV+ e MSM: quali i percorsi vaccinali consigliati? Alba Carola Finarelli - Roberto Cagarelli Servizio Sanità Pubblica Assessorato politiche per la salute -Regione Emilia-Romagna

2. Il virus HIV • Il virus è in grado di infettare varie linee cellulari: • monociti (sangue) • cellule follicolari dendritiche (linfonodi) • macrofagi alveolari (polmone) • cellule della microglia (SNC) • linfociti T CD4+ • Monociti/macrofagi: “serbatoio virale”, “veicolo del virus”

4. Il virus HIV • Il virus causa: - infezione litica dei linfociti CD4+ - infezione persistente, con bassi livelli virali, nelle cellule della linea macrofagica e nelle cellule dendritiche • Il virus induce la formazione di sincizi dove le cellule vanno incontro ad apoptosi - le funzioni dei linfociti T e dei macrofagi vengono alterate

5. La diminuzione del numero di cellule T CD4+ può derivare da: • Citolisi indotta da HIV per danno alla membrana citoplasmatica o per accumulo di macromolecole virali • Induzione di apoptosi • Distruzione di cellule con proteine dell'envelope virale espresse o adese sulla membrana, ad opera di linfociti CD8+ • Produzione di anticorpi citotossici reagenti con antigeni dei linfociti CD4+ • Fenomeni autoimmuni nei confronti di antigeni di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità modificati

7. HIV e rischio infettivo • Le persone HIV+ hanno un rischio aumentato di infezioni e/o di sviluppare quadri clinici più gravi rispetto agli HIV- • Il ripristino dell’immunità a seguito della terapia antiretrovirale (HAART) riduce tali rischi, ma gli studi effettuati non riguardano tutte le malattie

8. Malattie infettive più frequentemente associate all’infezione da HIV Infezioni opportunistiche • Candidosi bronchiale, tracheale, polmonare, esofagea • Coccidiomicosi, disseminata o extra polmonare • Criptococcosi extrapolmonare • Criptosporidiosi intestinale cronica (>1mese) • Malattie da Citomegalovirus (CMV) • Herpes simplex: ulcere croniche della durata > di 1 mese o bronchite, polmonite o esofagite • Istoplasmosi, disseminata o extrapolmonare • Isosporiasi intestinale cronica (>1 mese) • Micobatteriosi non tubercolari (avium complex o M. kansasi, disseminati o extrapolmonari) • Tubercolosi (polmonare o extrapolmonare) • Polmonite da Pneumocystis carinii • Polmoniti batteriche ricorrenti • Leucoencefalite multifocale progressiva • Setticemia ricorrente da Salmonella • Toxoplasmosi cerebrale

9. Malattie prevenibili da vaccinazione • Tetano, difterite, pertosse • Epatite A • Epatite B • Morbillo, varicella • MIB da pneumococchi, emofilo, meningococchi • Influenza • Tubercolosi • Mal. da papillomavirus • Febbre tifoide, colera, febbre gialla, ………….

10. Infezione da HIV e vaccinazioni • Nelle persone con infezione da HIV anche la risposta ai vaccini è spesso sub ottimale, inoltre ci possono essere problemi di sicurezza a seguito delle vaccinazioni • Il ripristino dell’immunità a seguito della terapia antiretrovirale (HAART) riduce il rischio di eventi avversi, inoltre sposta, in diversi casi, il rapporto rischio/beneficio a favore delle vaccinazioni. In sostanza la HAART migliora l’efficacia dei vaccini, ma anche la sicurezza.

11. MHC: Sistema maggiore di istocompatibilità Citochine: interleukina 2-4 MHC II classe Al secondo contatto dell’antigene con il sistema immune, il ruolo di APC viene svolto dai linfociti B, che presentano l’antigene ai Th. L’interazione T-B induce la proliferazione e la differenziazione di cloni cellulari e l’acquisizione di una memoria di lunga durata CD4+ Risposta Primaria Risposta Anamnestica

12. Precauzioni e controindicazioni Il numero dei CD4+ condiziona: • l’efficacia e la sicurezza dei vaccini vivi (precauzioni e controindicazioni) • l’efficacia dei vaccini inattivati (precauzioni)

13. HIV e vaccini vivi • Le persone con infezione asintomatica e conta dei CD4 tra 400 e 500 cell/μL sono considerati sufficientemente immunocompetenti, quelle con un livello di CD4 tra 200 e 400 cell/μL si considerano avere una immunodeficienza limitata. Importanti esempi di vaccini vivi che possono essere utilizzati, con le precauzioni del caso, sono: l’antimorbillo-parotite-rosolia, l’antivaricella e l’antifebbre gialla, anche se non si possono escludere fallimenti vaccinali. • Le persone coninfezione sintomatica da HIV o con conta dei CD4 <200 cell/μL non devono ricevere vaccini vivi. • Altri vaccini vivi sono controindicati, a prescindere dal numero dei CD4, o perché sono disponibili, in alternativa, vaccini inattivati (es. antifebbre tifoide, polio, influenza, colera) o per la mancanza di dati sulla sicurezza (es. BCG, MMRV) o per entrambe le condizioni.

14. HIV e vaccini inattivati • I vaccini inattivati possono essere utilizzati in sicurezza nelle persone con infezione da HIV. • Possono però essere necessarie più dosi di vaccino o richiami più frequenti (ridotta efficacia).

15. Infezione da HIV e malattie infettive prevenibili da vaccino[1/8] Tetano/Difterite Non si conosce se HIV modifica la storia naturale di queste malattie. Pertosse Non vi è evidenza di rischio aumentato nelle persone HIV+. • I vaccini sono inattivati; le indicazioni sull’uso di T, dT o dTap sono le stesse della popolazione adulta HIV- . • Efficacia È dimostrata l’immunogenicità del tossoide tetanico anche se la risposta anticorpale è ridotta rispetto alle persone HIV-; i dati sono limitati per il tossoide difterico. Per il vaccino della pertosse vi è evidenza di una ridotta efficacia nei bambini HIV+; non ci sono dati conclusivi sugli adulti. • Sicurezza Non c’è evidenza di rischio aumentato di eventi avversi per i vaccini T, dT o dTap rispetto alle persone HIV-.

16. Infezione da HIV e malattie infettive prevenibili da vaccino [2/8] Epatite A • l’andamento della malattia non sembra influenzato dall’infezione da HIV • la viremia può essere più prolungata Persone a rischio aumentato di infezione o di forme gravi di malattia: • viaggiatori in aree endemiche • contatti familiari o sessuali di malati • MSM • utilizzatori di sostanze per via iniettiva • esposti per motivi professionali (es. laboratoristi) • emofilici • trapiantati di fegato • epatopatici cronici • La vaccinazione è raccomandata per le persone HIV+ con condizioni di rischio aumentato, non immuni verso HAV • È documentata una ridotta risposta al vaccino, correlata al numero dei CD4 (<300 cell/μL) • Il vaccino è inattivato; non c’è evidenza di rischio aumentato di eventi avversi rispetto alle persone HIV-

17. Infezione da HIV e malattie infettive prevenibili da vaccino [3/8] Epatite B nelle persone HIV+ sono documentati: • un maggior rischio di diventare portatori cronici del virus (3-6 volte più alto rispetto HIV-) e di avere livelli di viremia più elevati • una frequenza superiore di cronicizzazione della malattia e di progressione verso la cirrosi e il cancro del fegato • un aumento della mortalità: circa 10 volte più alta di quella dovuta alle due infezioni considerate singolarmente • Il vaccino è inattivato; la vaccinazione antiepatite B è raccomandata per tutte le persone con infezione da HIV, non immuni verso HBV • Il numero dei CD4 condiziona la risposta al vaccino: è documentata una ridotta risposta e una minor durata del titolo anticorpale a valori considerati protettivi (HBsAb > 10 IU/mL) al diminuire dei CD4. I diversi studi condotti non evidenziano risultati perfettamente sovrapponibili: agli stessi valori di CD4 la % di sieroconversione era diversa. • Per migliorare la risposta immunitaria si possono utilizzare preparati con antigene (HBsAg) a dosaggio doppio o con adiuvanti più efficaci • Nel caso di mancata sieroconversione, si può ripetere la vaccinazione (fino a 3 dosi) • Non c’è evidenza di rischio aumentato di eventi avversi rispetto alla popolazione generale

18. Infezione da HIV e malattie infettive prevenibili da vaccino [4/8] Morbillo/Varicella nelle persone HIV+ sono documentati: • un rischio aumentato di quadri clinici più impegnativi • un aumentato rischio di complicanze (polmonite, encefalite) • una maggior frequenza di episodi di herpes zoster a seguito dell’infezione da varicella • I vaccini sono vivi attenuati; le vaccinazioni contro morbillo-parotite-rosolia (MPR) e contro la varicella (V) sono raccomandate a tutte le persone HIV+ suscettibili, con CD4 ≥ 200cell/μL Per il vaccino contro lo zoster (HZ) non esiste uniformità di pareri in merito. • I dati di efficacia negli adulti sono limitati; sono descritti fallimenti vaccinali sia per morbillo sia per rosolia • Le vaccinazioni sono sicure, ma controindicate nelle persone HIV+ sintomatiche o se il numero di CD4 è <200 cell/μL. Alcune LG indicano per la vaccinazione contro la varicella un valore ottimale di CD4 >400 cell/μL • Il vaccino combinato MPRV è controindicato, a prescindere dal numero dei CD4, per mancanza di dati sulla sicurezza

19. Infezione da HIV e malattie infettive prevenibili da vaccino [5/8] Mal. da pneumococco nelle persone HIV+ è documentato un rischioaumentato di: • polmonite e di malattia invasiva (in USA incidenza di MI 35 volte più alta rispetto HIV-) • morte • sviluppo di antibiotico resistenza Mal. da emofilo influenza Laprima dimostrazione di un rischio aumentato nelle persone HIV+ risale al 1992, quando Steinhart e coll. evidenziarono un’incidenza di MIB pari a 14,6 per 100.000 e 79,2 per 100.000 in maschi adulti di 20-49 anni, rispettivamente HIV+ e con AIDS. Il sierotipo b era responsabile solo di un terzo dei casi (incidenza 8,1 per 100.000 nelle persone infette vs <1 per 100.00 in tutti i maschi della stessa età); il rischio di MI è comunque più basso rispetto allo pneumococco Mal. da meningococco Il rischio di MI appare aumentato, ma non tanto quanto per lo pneumococco • Sia i vaccini polisaccaridici, sia quelli coniugati sono inattivati; le vaccinazioni sono raccomandate a tutte le persone HIV+ • I vaccini coniugati appaiono più immunogeni rispetto ai polisaccaridici • Non c’è evidenza di rischio aumentato di eventi avversi rispetto alle persone HIV- per la vaccinazione antiemofilo e per l’antipneumococcica con vaccino polisaccaridico. Pochi dati sono disponibili per i vaccini coniugati antipneumo 13 valente e antimeningo tetravalente, ma nulla fa pensare che ci possano essere problemi di sicurezza

20. Infezione da HIV e malattie infettive prevenibili da vaccino [6/8] Influenza le evidenze suggeriscono un rischio aumentato di: • prolungamento della malattia • complicazioni (da virus influenzale, ma anche da sovrapposizioni batteriche) • ospedalizzazione • mortalità • La vaccinazione, con vaccino inattivato, contro l’influenza è raccomandata per tutte le persone con infezione da HIV, a maggior ragione se sono presenti fattori di rischio aggiuntivo • La risposta alla vaccinazione è ridotta, in particolare se il numero dei CD4 è <200 cell/μL • Non c’è evidenza di rischio aumentato di eventi avversi rispetto alle persone HIV- • Il vaccino vivo attenuato, somministrabile per via nasale, non in commercio in Italia, è controindicato per mancanza di dati sulla sicurezza

21. Infezione da HIV e malattie infettive prevenibili da vaccino [7/8] Tubercolosi le persone HIV+ hanno: • un rischio aumentato di malattia (incidenza 35-162 casi/1000 persone/anno) • aumentata probabilità di morte Inoltre l’infezione da HIV sopprime la risposta alla tubercolina • Il vaccino BCG, vivo attenuato, è controindicato in tutte le persone immunocompromesse, HIV+ compresi a prescindere dal numero dei CD4. Sono possibili eventi avversi locali più gravi e infezioni disseminate del bacillo di Calmette-Guérin anche a distanza di anni dalla vaccinazione

22. Infezione da HIV e malattie infettive prevenibili da vaccino [8/8] Mal. da papillomavirus Nelle persone HIV+ sono documentati: • un alto tasso di infezioni (prevalenza > 66% nelle donne e >90% nei MSM) • una maggiore incidenza di condilomi genitali (HPV tipo 6 e 11) • maggiori difficoltà al trattamento dei condilomi • un rischio aumentato di neoplasie della cervice uterina, di neoplasie intraepiteliali anali e di cancro anale (HPV 16 e 18). Inoltre, i dati disponibili suggeriscono che la HAART non riduca l’incidenza del cancro anale • I vaccini HPV2 e HPV4 sono inattivati; la vaccinazione con HPV4 è raccomandata a tutte le persone HIV+ da 9 a 26 anni di età. • I pochi studi disponibili evidenziano che il vaccino è sicuro ed immunogeno. • Sono in corso ulteriori studi per valutare l’efficacia e la durata dell’immunità nelle persone HIV+, sia nella fascia d’età 9-26 anni sia negli over 26

23. Infezione da HIV - vaccinazioni raccomandate/indicate in persone adulte in Emilia-Romagna

24. HIV e vaccinazioni • Le vaccinazioni si possono somministrare subito dopo la diagnosi salvo nel caso, per i vaccini vivi, di un numero di CD4 insufficiente. Le vaccinazioni con vaccini vivi, se indicate, devono essere rimandate e riconsiderate dopo che si è ricostituito in modo stabile un livello sufficiente di immunocompetenza. • ll ricorso alla sierologia, quando possibile, è utile per verificare se è avvenuta la sieroconversione e determinare il livello di anticorpi prodotti dopo la vaccinazione, al fine di valutare la necessità di ripetere la vaccinazione e decidere su come proseguire i calendari vaccinali (frequenza dei richiami o delle rivaccinazioni). • Dopo la somministrazione dei vaccini può verificarsi un aumento, di norma transitorio, della carica virale di HIV. Tale attivazione virale non è documentata per tutti i vaccini. Quando il calendario prevede la somministrazione di più vaccini si raccomanda di co-somministrarli tutte le volte che è possibile. La HAART riduce/annulla tale evento.

25. Barriere all’accesso • Mancata conoscenza da parte del medico della necessità/op-portunità di somministrare vaccinazioni supplementari alla persona con patologia cronica e del beneficio che ne risulta • Concentrazione sulla gestione della malattia di base che viene percepita come centrale, tralasciando la prevenzione di alcune malattie infettive • Percezione, errata, della patologia come possibile controindicazione per l’esecuzione delle vaccinazioni • Errata identificazione della figura professionale che deve occuparsi dell’esecuzione delle vaccinazioni nei pazienti con patologia • Mancato coordinamento tra chi consiglia la vaccinazione, chi la esegue e chi controlla che sia stata effettuata • Informazione non adeguata ai pazienti con patologia • Timori dell’interessato a rivelare il proprio stato • Oneri economici, poiché non tutte le Regioni hanno previsto l’offerta gratuita per tutte le vaccinazioni indicate

26. Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2012-2014 Obiettivi: • “Garantire l’offerta attiva e gratuita nei gruppi e rischio delle vaccinazioni prioritarie (dettagliate nei capitoli dedicati) e sviluppare iniziative per promuovere le vaccinazioni agli operatori sanitari e ai gruppi difficili da raggiungere” • “Progettare e realizzare azioni per potenziare l’informazione e la comunicazione al fine di promuovere l’aggiornamento dei professionisti sanitari e per diffondere la cultura della prevenzione vaccinale come scelta consapevole e responsabile dei cittadini” “Il Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2012-2014 costituisce il documento di riferimento ove si riconosce, come priorità di Sanità Pubblica, la riduzione o l’eliminazione del carico delle malattie infettive prevenibili da vaccino, attraverso l’individuazione di strategie efficaci e omogenee da implementare sull’intero territorio nazionale. Il Piano si prospetta, inoltre, come guida alla pianificazione delle strategie di Sanità Pubblica per la promozione della salute.” “Alla luce di quanto descritto, nel presente PNPV, oltre l’obiettivo generale dell’armonizzazione delle strategie vaccinali in atto nel nostro Paese, al fine di garantire equità nella prevenzione delle malattie suscettibili di vaccinazione superando i ritardi e le insufficienze presenti e assicurando parità di accesso alle prestazioni vaccinali da parte di tutti i cittadini, si declinano, gli obiettivi vaccinali specifici da raggiungere nella popolazione generale e nei gruppi a rischio, per la cui realizzazione é presupposto essenziale l’inserimento dello stesso nei Livelli Essenziali di Assistenza.”

27. Infezione da HIV - vaccinazioni in condizioni particolari: viaggi in zone endemiche[1/4] Febbre gialla Non ci sono sufficienti conoscenze sull’impatto di HIV sulla storia naturale della malattia • Il vaccino è vivo attenuato; i dati di efficacia sono limitati nelle persone HIV+ in particolare per quanto riguarda la durata della protezione. In uno studio si è dimostrato una percentuale di sieroconversione intorno al 70%. • La vaccinazione è controindicate nelle persone HIV+ sintomatiche o se il numero di CD4 è <200 cell/μL. Per valori compresi tra 200 e 499 cell/μL è possibile vaccinare previa approfondita valutazione rischio/beneficio.

28. Infezione da HIV - vaccinazioni in condizioni particolari: viaggi in zone endemiche[2/4] Colera Nelle persone HIV+ sono documentati: • rischio aumentato di quadri clinici severi • dati recenti suggeriscono che nelle aree endemiche l’infezione da HIV si associa a un aumento di incidenza del colera • Il vaccino consigliato è quello inattivato, somministrato per os. Un numero di CD4+ >100 cell/μL appare sufficiente a determinare una risposta accettabile dopo due dosi di vaccino. Non c’è evidenza di rischio aumentato di eventi avversi alla vaccinazione rispetto alle persone HIV- • Il vaccino vivo attenuato, non in commercio in Italia, è controindicato.

29. Infezione da HIV - vaccinazioni in condizioni particolari: viaggi in zone endemiche[3/4] Febbre tifoide Nelle persone HIV+ è documentato: • un aumento del rischio di infezione (vale in generale per tutte le Salmonelle) • che l’immunodeficienza favorisce la batteriemia, la comparsa di resistenza antibiotica, le ricadute e le infezioni persistenti • Dei due vaccini disponibili, è consigliato quello inattivato, costituito da polisaccaridi capsulari, somministrabile per via intramuscolare. La risposta anticorpale è direttamente correlata ai livelli di CD4; la risposta è significativamente più bassa quando il loro numero è <200 cell/μL Non c’è evidenza di rischio aumentato di eventi avversi alla vaccinazione rispetto alle persone HIV- • Il vaccino vivo attenuato, somministrabile per bocca, è controindicato

30. Infezione da HIV - vaccinazioni in condizioni particolari: viaggi in zone endemiche [4/4] Per altre malattie: • Poliomielite • Rabbia • Encefalite giapponese • Encefalite da zecche non si dispone di dati o di conoscenze sufficienti sul rischio in persone HIV+ e scarse sono pure le conoscenze sull’efficacia dei relativi vaccini • I vacciniinattivatisono considerati sicuri (per Polio e Rabbia sono disponibili, ma non in Italia, vaccini vivi attenuati, controindicati nelle persone HIV+)

31. Infezione da HIV - vaccinazioni in condizioni particolari: viaggi in zone endemiche

32. Infezione da HIV - vaccinazioni in condizioni particolari: la post esposizione • Le vaccinazioni: - antitetanica o tetanica/difterica - antiepatite B - antiepatite A - antirabbia - antimeningococco - antiemofilo vanno/possono essere utilizzate in post esposizione nelle persone non immuni, sempre in associazione con gli altri strumenti di profilassi indicati nei protocolli specifici previsti per singola malattia: immunoglobuline o antibiotici. • Per antimorbillo e antivaricella non vi sono dati di efficacia sufficienti per consigliarne l’uso in post esposizione nella persona HIV+. In caso di necessità possono essere utilizzate, per ridurre il rischio di malattia o attenuare l’impatto della stessa, le immunoglobuline: specifiche per varicella (VZIG), umane normali per morbillo (HNIG).

33. MSM e malattie infettive prevenibili da vaccino • La letteratura evidenzia un rischio aumentato di: • patologie da HPV (condilomi, neoplasie intraepiteliali anali e cancro anale) • epatite A • Il vaccino antiepatite A è raccomandato a tutti i MSM • Il vaccino antipapilloma virus tetravalente (HPV4) è raccomandato a tutti i MSM fino a 26 anni di età • Tutte le altre vaccinazioni vanno prese in considerazione se sussistono fattori (patologie, terapie, abitudini comportamentali) che espongono a un rischio aumentato di malattia o di sue complicazioni

34. Bibiliografia • University of California san Francisco - HIV InSite: Immunizations and HIV, March 2010; update October 2011 http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb-03-01-08 • British HIV Association: British HIV Association guidelines for immunization of HIV-infected adults 2008; HIV Medicine (2008), 9, 795-848 • CDC: Recommendations on the Use of Quadrivalent Human Papillomavirus vaccine in Males – Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2011; Report MMWR • CDC: Update Recommendations for Use of Meningococcal Conjugate Vaccines - Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2010; Report MMWR • CDC – PinkBook http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/index.html • UK, Department of Health – Green Book http://www.dh.gov.uk/en/Publichealth/Immunisation/Greenbook/index.htm • WHO vaccine position papers http://www.who.int/immunization/documents/positionpapers_intro/en/index.html • Regione Emilia-Romagna: Aggiornamento delle indicazioni sulle vaccinazioni per la prevenzione delle Malattie Invasive Batteriche nelle persone con condizioni di rischio; 2012