Κολιστίνη Τιγεκυκλίνη -

1. ΚολιστίνηΤιγεκυκλίνη- Ελένη Γιαμαρέλλου 14 Ιουνίου 2014

2. E S K A P E Enterococcus Staph aureus Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter cloacae Υψηλή θνητότητα που φτάνει το 75% CID 2009:48:1

4. Pseudomonas aeruginosa: Percentage (%) of invasive isolates with resistance to carbapenems, by country, EU/EEA countries, 2012 EARS-Net 2012

5. Acinetobacterspp: Percentage (%) of invasive isolates with resistance to carbapenems, by country, EU/EEA countries, 2012 EARS-Net 2012

6. Klebsiella pneumoniae: Percentage (%) of invasive isolates with resistance to carbapenems, by country, EU/EEA countries, 2012 EARS-Net 2012

7. Έως τις 10 Αυγούστου 2012 είχαν απομονωθεί >950 β-λακταμάσες

8. Ο Φόβος της Διασποράς των Εντεροβακτηριακών που παράγουν Καρμπαπενεμάσες επεκτείνεται συνεχώς KPC Ένα Παγκόσμιο Πρόβλημα NDM NDM: Η Καρμπαπενεμάση της Κοινότητας CID 2011;53:49 CID 2011;53:60 Gupta N, et al. CID 2011;53:60

9. “…As antibiotic discovery stagnates, a public health crisis brews…” Bad Bugs Need Drugs IDSA 2006

10. Η Ελληνική Μικροβιακή Αντοχή Κεντρικό Εργαστήριο Δημόσιας ΥγείαςΑποτελέσματα Αιμοκαλλιεργειών Παθολογικών ΤμημάτωνΙανουάριος-Ιούνιος 2013 *ισχύει και για μεροπενέμη και ντοριπενέμη Whonet 2013

11. Η Ελληνική Μικροβιακή Αντοχή Κεντρικό Εργαστήριο Δημόσιας ΥγείαςΑποτελέσματα Αιμοκαλλιεργειών Χειρουργικών ΤμημάτωνΙανουάριος-Ιούνιος 2013 *ισχύει και για μεροπενέμη και ντοριπενέμη Whonet 2013

12. Το Ελληνικό Χάος… Κεντρικό Εργαστήριο Δημόσιας Υγείας Αποτελέσματα Αιμοκαλλιεργειών από ΜΕΘ Ποσοστά ΑντοχήςΙανουάριος-Ιούνιος 2013 A. Vatopoulos 2013

13. Η Ελληνική Ορθολογική Άποψη των Ορισμών της Πολυαντοχής • “Pandrug Resistant (PDR): Αντοχή σε όλα τα αντιβιοτικά • Extensive Drug Resistant (XDR): Αντοχή σε όλα εκτός από κολιστίνη ή/και τιγεκυκλίνη • Multidrug Resistant (MDR): Αντοχή σε ≥3 (κύριες) ομάδες αντιβιοτικών Falagas ME, Karageorgopoulos DE. CID 2008;46:1121

14. Παράγοντες Κινδύνου για Αποικισμό με Στελέχη Klebsiellapneumoniaeπου παράγουν Καρμπαπενεμάσες • Προηγηθείσα χορήγηση (τελευταίο 6μηνο) ή παρούσα χρήση αντιβιοτικών: • Καρμπαπενέμες • Αναστολείς • Φθοριοκινολόνες • Νοσηλεία σε νοσοκομείο (τελευταίο χρόνο) • Παραμονή στο νοσοκομείο >5 ημέρες • Προηγηθείσα ή παρούσα νοσηλεία σε ΜΕΘ • Παραμονή σε Κέντρο Αποκατάστασης • Νοσηλεία σε θάλαμο με γνωστό φορεία ClinMicrobiol Infect 2012;18:439 JAC 26/8/2012

15. Γιατίη Klebsiellapneumoniae? Ένας Έλληνας Ασθενής με Λοίμωξη στη ΜΕΘ • Ασθενής 70 ετών, με γνωστή ΧΑΠ, μεταφέρεται από Οίκο Ευγηρίας στο Νοσοκομείο με δύσπνοια λόγω πνευμονίας από εισρόφηση • Αναφέρονται 3 ακόμη νοσηλείες το 2012 λόγω οξείας πυελονεφρίτιδας και πνευμονίας • Αέρια εισόδου: PO2 45, PCO2 67 • Μεταφορά στη ΜΕΘ, διασωλήνωση και μηχανικός αερισμός • Ακτινογραφία θώρακος επί κλίνης: πύκνωση αριστερού άνω και κάτω λοβού • Έναρξη πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης

17. Γιατίη Klebsiellapneumoniae? Ένας Έλληνας Ασθενής με Λοίμωξη στη ΜΕΘ • Την 3η ημέρα νοσηλείας, και ενώ η κατάσταση του ασθενούς επιδεινώνεται (Θ=39,5°C) στην καλλιέργεια βρογχικών εκκρίσεων: Klebsiellapneumoniae>105cfu/ml. • Αλλαγή θεραπείας σε Μεροπενέμη 1g x3 IV και Αμικασίνη500mg x2 IV • Την 4η ημέρα νοσηλείας → Αντιβιόγραμμα με τις ακόλουθες ευαισθησίες: • Μεροπενέμη 16μg/ml (A) • Αμικασίνη >32μg/ml (A) • Γενταμικίνη 4μg/ml (E) • Κολιστίνη 8μg/ml (A) • Τιγεκυκλίνη 4μg/ml (I) • Φωσφομυκίνη 64μg/ml (E) Τι πρέπει να χορηγηθεί στον ασθενή?

18. Υπάρχει Θεραπεία? Τα Διαθέσιμα Αντιβιοτικά για τα XDR Gram-αρνητικά βακτήρια

19. Κολιστίνη: Πρώτη απομόνωση το 1950(!)Το Αντιμικροβιακό της Φάσμα • Είναι εξ ορισμού δραστική in vitro έναντι: • Εντεροβακτηριακών • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter spp. • Δεν είναι δραστική in vitro έναντι: • Σταφυλοκόκκων • Στρεπτοκόκκων • Αναερόβιων • Εντεροκόκκων Περιλαμβάνονται MDR και XDR στελέχη

20. Ανασκόπηση της Κλινικής Εμπειρίας Αποτελέσματα της Θεραπείας με Κολιστίνη σε Λοιμώξεις από XDR ή MDR στελέχη A.baumanniiκαιP.aeruginosa • Μεταξύ 1999-2005: 10 αναδρομικές μη συγκριτικές μελέτες με 331 ασθενείς • Σε ΜΕΘ: >280 ασθενείς, πνευμονία: 202 (100 VAP) • Κλινική ανταπόκριση: 25%-71% • Μικροβιολογική εκρίζωση: 33%-67% • Θνητότητα: 29%-62% • Νεφροτοξικότητα: 0%-37% Όμως… Σε 70%-100% ΣυγχορήγησηΙμιπενέμης

21. Τα Μειονεκτήματα • Αναδρομικές μη συγκριτικές μελέτες • Ανομοιογένεια λοιμώξεων • Ποικίλη δοσολογία • Άγνωστες οι ακριβείς ευαισθησίες (MIC) • Χωρίς παρακολούθηση για την ανάπτυξη αντοχής κατά τη θεραπεία • Συγχορήγηση άλλων αντιβιοτικών (κυρίως ιμιπενέμη) χωρίς να διευκρινίζονται οι ευαισθησίες στα «άλλα αντιβιοτικά»

22. Κλινική Αποτυχία με την Κολιστίνη: 47,2% Γιατί τόσο Υψηλό Ποσοστό? Είναι δυνατόν να Αυξηθεί η Δραστικότητα της Κολιστίνης με βελτίωση in vivo των PK/PDs?

23. Είναι προφάρμακο! Η Κολιστίνη (Πολυμυξίνη Ε) Σε φιαλίδια που περιέχουν 1εκ. iu 1mg Colistin=12.500 iu Η Δοσολογία: συνήθως σήμερα συνταγογραφείται 3 εκ. x3IV

24. Η Φαρμακοκινητική της Κολιστίνης σε Σοβαρά Πάσχοντες Ασθενείς της ΜΕΘ Μια Ελληνική Μελέτη Plachouras D, et al. AAC 2009;53:3430 • Μετά από χορήγηση 3εκ. IU: ο χρόνος ημισείας ζωής ευρέθη 14,4 ώρες έναντι 2,5 ωρών. • Τα επίπεδα στο αίμα μετά την α’ δόση (3εκ IU) πολύ χαμηλά (≤0,6μg/ml) γεγονός που οδηγεί σε θεραπευτική αποτυχία και ανάπτυξη αντοχής, αφού τα όρια ευαισθησίας είναι 2μg/ml.

25. ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΚΟΛΙΣΤΙΝΗΣ aΜικρότερη τιμή από ιδανικό ή πραγματικό βάρος σε kg Garonzik et al, AAC 2011(modified)

26. ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ (HD) • Τόσο CMS ,όσο colistin καθαίρονται με την αιμοκάθαρση Garonzik et al, AAC 2011 & ECCMID 2013

27. Δοσολογία CVVHDF Garonzik et al, AAC 2011 & ECCMID 2013

28. Συμπερασματικά • Χορήγηση δόσης φόρτισης 9 -10 MU σε όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως νεφρικής λειτουργίας • Δόση συντήρησης μετά από 24 ώρεςαπό δόση φόρτισης • Δόση συντήρησης: 4.5 MU q12h σε CrCL >70 ml/min • Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: (CrCL/10)+2 χορηγούμενη σε 2-3 δόσεις • Σε ασθενείς με αιμοκάθαρση : 1MU q12h και συμπληρωματική δόση 1ΜU την ημέρα συνεδρίας • Σε ασθενείς σε CVVHDF χορήγηση 5 - 6 MUq12h

29. Η Αποτελεσματικότητα της Εισπνεόμενης Κολιστίνης στην VAP

30. Η Παγκόσμια Εμπειρία από την Ενδοκοιλιακή και Ενδοραχιαία Χορήγηση της Κολιμυκίνης σε Μηνιγγίτιδα από ΠολυανθεκτικόAcinetobacter • 83 περιστατικά σε 81 ασθενείς (71 σε ενήλικεςκαι 10 σε παιδιά) • Η μέση δόση τοπικής χορήγησης κολιστίνηςήταν 125 000 IU (εύρος: 20 000 IU - 500 000 IU στον ενήλικο πληθυσμό) • Ο μέσος χρόνος χορήγησης ΙVT/ITH colistin ήταν 18.5 ημέρες • Ο μέσος χρόνος αποστείρωσης του ΕΝΥ ήταν 4 ημέρες • Κλινική επιτυχία σε ποσοστό 89% • Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 11% (κυρίως χημική μηνιγγίτιδα/κοιϊλίτιδα) Karaiskos I, et al. IJAA 2013;41:499-508

31. Κολιστίνη: ΜονοθεραπείαήΣυνδυασμοί? Η Κλινική Εμπειρία

32. Με ποιο Αντιβιοτικό να γίνει Συνδυασμός? • Εφόσον πρόκειται για Pseudomonas aeruginosaή Acinetobacterbaumanniiφαίνεται ότι η μονοθεραπεία επαρκεί • Εφόσον πρόκειται για Klebsiellapneumoniaeπου παράγει καρμπαπενεμάσες τότε είναι απαραίτητος ο συνδυασμός

33. Συνδυασμός της Κολιστίνης με Καρμπαπενέμες! Είναι δυνατό να Θεραπευτεί με ΚαρμπαπενέμεςΛοίμωξη από Klebsiellapneumoniaeπου παράγει Καρμπαπενεμάσες?

34. Αποτέλεσμα Θεραπείας σε Λοιμώξεις από Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρμπαπενεμάσες Αποτυχία (%) N=64 N=29 N=56 > 1 δραστικό αντιβιοτικό 1 δραστικό αντιβιοτικό Κανένα δραστικό αντιβιοτικό Modified from: Tzouvelekis L S et al. Clin. Microbiol. Rev. 2012;25:682-707

35. Επιβίωση σε ασθενείς με λοιμώξεις από Klebsiella pneumoniaeπου παράγουν καρμπαπενεμάσες Επιβίωση > 1 δραστικό αντιβιοτικό 1 δραστικό αντιβιοτικό Κανένα δραστικό αντιβιοτικό Daikos GL (unpublished data)

36. Βιβλιογραφική Ανασκόπηση Κλινικές Μελέτες Λοιμώξεων από Klebsiellapneumoniaeπου παράγουν Καρμπαπενεμάσες • 34 μελέτες • 298 ασθενείς • 161 με λοίμωξη από στελέχη KPC(+) • 140 με λοίμωξη από στελέχη MBL(+) • 244 βακτηριαιμίες • 32 VAP Tzouvelekis LS, et al. ClinMicrobiol Rev 2012;25:682

37. Αποτέλεσμα Θεραπείας σε 294 Λοιμώξεις*από Klebsiellapneumoniaeπου παράγουν Καρμπαπενεμάση • Θεραπευτικό Σχήμα • A:συνδυασμός 2 δραστικών in vitro αντιβιοτικών εκ των οποίων το ένα είναι καρμπαπενέμη με MIC ≤4μg/ml:8.3%** • B:συνδυασμός 2 δραστικών in vitro αντιβιοτικών χωρίς καρμπαπενέμη:29% • C: μονοθεραπεία με αμινογλυκοσίδη:24% • D: μονοθεραπεία με καρμπαπενέμη(MIC ≤4μg/ml):25% • E: μονοθεραπεία με τιγεκυκλίνη:35.7% • F: μονοθεραπεία με κολιστίνη:47.2% • G: ακατάλληλη θεραπεία:54% Αποτυχία (%) *70% βακτηριαιμίες, 20% VAP+HAP A vs B p=0.02 A vs E p=0.03 A vs F p<0.0001 A vs G p<0.0001 B vs G p=0.014 C vs G p=0.04 D vs G p=0.03 ** Ποσοστά Αποτυχίας Tzouvelekis LS, et al. ClinMicrobiol Rev 2012;25:682

38. Tumbarello M et al. Clin Infect Dis. 2012;55:943-950

39. Οι Συνδυασμοι με άλλα Αντιβιοτικά Έναντι Στελεχών Klebsiellapneumoniaeπου παράγουν Καρβαπενεμάσες: Η Θέση των Καρμπαπενεμών • Για τα στελέχη KlebsiellapneumoniaeVIM(+) ή KPC(+) με MIC στις καρμπαπενέμες ≤8μg/ml φαίνεται ότι είναι απαραίτητος ο συνδυασμός της μεροπενέμης σε μεγάλη δόση (2gx3 ή x4) και σε παρατεταμένη έγχυση 3 ωρών με άλλο δραστικό in vitro αντιβιοτικό, π.χ. γενταμικίνη ή τιγεκυκλίνη ή κολιστίνη. • Εφόσον η MIC στη μεροπενέμη είναι >8μg/ml η χορήγησή της είναι απαγορευτική. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να χορηγούνται δύο άλλα δραστικά in vitro αντιβιοτικά και όχι μονοθεραπεία. Συμπεράσματα

40. Αλγόριθμος της Θεραπείας Λοιμώξεων από Klebsiella pneumoniae* που παράγουν καρμπαπενεμάσες Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα στην Μεροπενέμη** ≤8 μg/ml >8 μg/ml Αντοχή σε αμινογλυκοσίδες Ευαισθησία σε αμινογλυκοσίδη Ευαισθησία σε αμινογλυκοσίδη Αντοχή σε αμινογλυκοσίδες Καρμπαπενέμη + Αμινογλυκοσίδη Αντοχή σε κολιμυκίνη Αμινογλυκοσίδη + Άλλο δραστικό αντιβιοτικό Ευαισθησία σε κολιμυκίνη Ευαισθησία σε κολιμυκίνη Αντοχή σε κολιμυκίνη Καρμπαπενέμη + Κολιμυκίνη Καρμπαπενέμη + Τιγεκυκλίνη ή άλλο δραστικό αντιβιοτικό Κολιμυκίνη + Άλλο δραστικό αντιβιοτικό Συνδυασμός άλλων δραστικών αντιβιοτικών * και άλλα εντεροβακτηριακά ** ή Ντοριπενέμη ή Ιμιπενέμη Daikos GL, et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2012;10:1393-404

41. Πολυμυξίνες και Νεφροτοξικότητα 15% - 58% (0%!) • Λιγότερο τοξικές από ότι είχαν θεωρηθεί στην παλαιή βιβλιογραφία • Δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ πολυμυξίνης Β και Κολιστίνης • Εντούτοις χρησιμοποιούνται διαφορετικοί ορισμοί νεφροτοξικότητας

42. Κολιστίνη: Παράγοντες Κινδύνου για την Εκδήλωση Νεφροτοξικότητας • Σύγχρονη χορήγηση άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων (αμινογλυκοσίδες, διουρητικά) • Υποαλβουμιναιμία • Τρόπος χορήγησης (ανά 24ωρο αντί ανά 8ωρο) • Διάρκεια θεραπείας Η Νεφροτοξικότητα μετά τη Διακοπή της Κολιστίνης είναι Αυτοπεριοριζόμενη! Rev Assoc Med Pract 2010;56:752-8

43. Η Χειρότερη Ανεπιθύμητη Ενέργεια Ο κύριος παράγοντας κινδύνου: Η διάρκεια της θεραπείας >15 ημέρες Plachouras D, Kontopidou F, Giamarellou H. CMI 2011;17:E9

44. Prevalence of use of polymyxins and/or tigecycline (percentage of hospitalised patients receiving any of these antibacterials), ECDC PPS 2011- 2012 Klebsiellapneumoniae: Colistin Resistance rate in Greece 25%-35%

45. Οι Αυστηρές Ενδείξεις-Οδηγίες Εμπειρικής Χορήγησης της Κολιστίνης • Σε νοσοκομειακή λοίμωξη (εντός ή εκτός ΜΕΘ) εφόσον συνυπάρχουν παράγοντες κινδύνου για XDRGram-αρνητικά βακτήρια: • Γνωστός αποικισμός με XDR βακτήρια • Προηγηθείσα VAP • Προηγηθείσα θεραπεία με καρβαπενέμες • Επιλοίμωξη κατά τη χορήγηση μιας καρμπαπενέμης • Προηγηθείσα νοσηλεία στη ΜΕΘ

46. …Μετά τα Αποτελέσματα των Καλλιεργειών «Απαιτείται Αποκλιμάκωση» σε άλλο παλαιότερο αντιβιοτικό εφόσον επιτρέπεται από το αντιβιόγραμμα προσοχη Για να Διασωθεί η Κολιστίνη…

47. Τι σημαίνει Αποκλιμάκωση? • Η Εφαρμογή Αποκλιμάκωσης μετά τη λήψη του αποτελέσματος των Καλλιεργειών αφορά σε: • Χορήγηση αντιβιοτικών στενότερου φάσματος • Μείωση του αριθμού των χορηγούμενων αντιβιοτικών • Έγκαιρη διακοπή των αντιβιοτικών Morel et al. Crit Care 2010;14:R225

48. Εφαρμογή Αποκλιμάκωσης σε 143 Ασθενείς με VAP No influence in relapse rates Giantsou E. et al Intensive Care Med 2007;33:1533

49. 1ο Ιστορικό • Ασθενής 62 ετών με γνωστό πολλαπλό μυέλωμα σε ύφεση εμφανίζει σοβαρή πνευμονία της κοινότητας από πνευμονιόκοκκο, διασωληνώνεται και νοσηλεύεται στη ΜΕΘ. Λαμβάνει θεραπευτικά Κεφτριαξόνη 2g x2 και αζιθρομυκίνη500mg iv/ 24ωρο. • Ο ασθενής βελτιώνεται και ενώ πρόκειται να αποσωληνωθεί την 7η ημέρα της νοσηλείας του εμφανίζει υψηλό πυρετό με ρίγος 39.5°C και πτώση του PO2 (με FiO2 60%, PO2 80mmgHg) χωρίς αιμοδυναμική αστάθεια. Η ακτινογραφία θώρακος είναι βελτιωμένη χωρίς νέα στοιχεία.

50. 1ο Ιστορικό • Λαμβάνονται 2 αιμοκαλλιέργειες, καλλιέργεια βρογχικών εκκρίσεων και αφαιρείται η υποκλείδιος. Αναμένοντας τα αποτελέσματα των καλλιεργειών, πώς θα τροποποιηθεί η αντιμικροβιακή αγωγή του ασθενούς? • Μεροπενέμη2g x3 (έγχυση 3 ωρών) + Κολιστίνη 3εκ. X3 • Μεροπενέμη + Τιγεκυκλίνη (100 x2) • Μεροπενέμη + Γενταμικίνη • Κολιστίνη + Τιγεκυκλίνη • Στην καλλιέργεια αίματος, το άκρο της υποκλειδίου (και τις βραγχικές εκκρίσεις) απομονώνεται Klebsiellapneumoniaeμε τις ακόλουθες ευαισθησίες (MIC): • Μεροπενέμη 8μg/ml (Α) • Γενταμικίνη 8μg/ml (Α) • Κολιμυκίνη 16μg/ml (Α) • Τιγεκυκλίνη 2μg/ml (Ε) Τι πρέπει να χορηγηθεί στον ασθενή?