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第九章 核酸的降解 与 核苷酸代谢. 核酸和核苷酸的分解代谢 核苷酸的生物合成. 核苷酸的生物功能 1.合成核酸,核酸的 结构单位 。 2.多种生物合成的 活性中间物 :糖原合成的 UDPG 等。磷脂合成的 CDP- 乙醇胺、 CDP- 二脂酰甘油及 CDP 胆碱等。 SAM、PAPS 等等。 3.生物 能量的载体 : ATP 及其它 NTP。 4.腺苷酸是 重要辅酶 ( NAD、NADP、FAD、CoA )的组成成分。 5.参与 代谢调控与信号转导 : cAMP、cGMP 等。. 第 一 节 核酸和核苷酸的分解代谢. 核酸与核苷酸的降解
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第九章 核酸的降解 与 核苷酸代谢
核酸和核苷酸的分解代谢 • 核苷酸的生物合成
核苷酸的生物功能 1.合成核酸,核酸的结构单位。 2.多种生物合成的活性中间物:糖原合成的UDPG等。磷脂合成的CDP-乙醇胺、CDP-二脂酰甘油及CDP胆碱等。SAM、PAPS等等。 3.生物能量的载体:ATP及其它NTP。 4.腺苷酸是重要辅酶(NAD、NADP、FAD、CoA)的组成成分。 5.参与代谢调控与信号转导:cAMP、cGMP等。
第 一 节 核酸和核苷酸的分解代谢
核酸与核苷酸的降解 • 嘌呤碱的分解代谢 • 嘧啶碱的分解代谢
一、核酸与核苷酸的降解 食物中的核酸,经肠道酶系降解成各种核苷酸,再在相关酶作用下,分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸,然后被吸收。 吸收到体内的嘌呤和嘧啶,大部分被分解,少部分可再利用,合成核苷酸。 人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物,只要食物中有足够的磷酸盐,糖和蛋白质,核酸就能在体内正常合成。
食物核蛋白 胃酸 核酸(RNA,DNA) 蛋白质 核糖核酸酶 胰核酸酶 脱氧核糖核酸酶 氨基酸 (磷酸二酯酶) 单核苷酸 胰肠核苷酸酶 (磷酸单酯酶) 磷酸 核苷 核苷酶 碱基 戊糖 (磷酸戊糖)
核 酸 酶 核酸酶的分类: 核糖核酸酶(RNase) 脱氧核糖核酸酶(DNase) • 根据对底物的 专一性分为 非特异性核酸酶(S1) (水解单链DNA或RNA) 核酸内切酶 核酸外切酶 • 根据切割位点分为
p p p p p p p p 核酸外切酶对核酸的水解位点 B B B B B B B B 5´ OH 3´ 牛脾磷酸二酯酶( 5´端外切5得3) 蛇毒磷酸二酯酶( 3´端外切3得5)
p p p p p p p p p p 核酸内切酶对核酸的水解位点示意图 Pu A Py Pu Py Py G C A U 5´ OH 3´ 枯草杆菌RNase DNaseI RNaseA RNaseT1 RNaseT2 Pu :嘌呤 Py:嘧啶
核苷酸酶 (磷酸单脂酶) • 水解核苷酸,产生核苷和磷酸。 • 非特异性磷酸单酯酶:能水解磷酸基在戊糖2’、3’、5’的核苷酸。 • 特异性磷酸单酯酶: 只能水解3’核苷酸或5’核苷酸(3’核苷酸酶、5’核苷酸酶) • 水解腺苷酸,产生腺嘌呤和磷酸戊糖 腺苷酸酶(E.coli) 腺嘌呤核苷酸 腺嘌呤+戊糖-5-磷酸
核 苷 酶 • 核苷磷酸化酶:广泛存在,反应可逆。 核苷磷酸化酶 核苷+磷酸 碱基+戊糖-1-磷酸 • 核苷水解酶:主要存在于植物、微生物中,只水解核苷,不可逆。 核苷水解酶 碱基 + 核糖 核苷 + H2O
二、嘌呤碱的分解代谢 • 嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP
A脱氨酶 黄嘌呤氧化酶 G脱氨酶 腺嘌呤 鸟嘌呤 黄嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 嘌呤分解途径 尿酸 尿酸氧化酶 O OH O 尿囊素酶 尿囊素 H2N NH2 H2N N 尿囊酸 C C C C O C C C C OH N HO HO N N N 尿囊酸酶 脲酶 乙醛酸+尿素 4NH3+CO2
不同生物分解嘌呤碱的终产物 排尿酸动物:灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类 排尿囊素动物:哺乳动物(灵长类除外)、腹足类 排尿囊酸动物:硬骨鱼类 排尿素动物:大多数鱼类、两栖类 排NH3和CO2:某些低等动物 植物分解嘌呤的途径与动物相似,产生各种中间 产物(尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3)。 微生物分解嘌呤类物质,生成NH3、CO2及有机酸 (甲酸、乙酸、乳酸等)。
嘌呤核苷酸代谢紊乱 • 痛风症:血中尿酸正常值为2~6mg% ,含量超过8mg%时,尿酸盐结晶沉积于软组织、软骨及关节等处,而导致关节炎、尿路结石及肾脏疾病。 • 原因: • 先天性代谢疾病,嘌呤合成过量。为原发性痛风 • 肾脏疾病引起的肾功能衰退,尿酸排泄减少。 • 血液及肿瘤病人体内核酸大量分解。 • 长期大量摄入富含核酸的食物。
痛风症的治疗机制 O H O H C 别嘌呤醇 N N N N C N N N - N 尿酸 次黄嘌呤 黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 腺嘌呤 鸟嘌呤 机制:别嘌呤醇与次黄嘌呤结构相似,是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂,其氧化产物别黄嘌呤可以牢固地结合在黄嘌呤氧化酶的活性中心上,抑制酶的活性,从而减少尿酸的产生,达到治疗痛风的目的。二者又叫“自杀作用物”。
三、嘧啶碱的分解代谢 嘧啶核苷酸的结构
嘧啶碱主要在肝脏分解。 • 嘧啶分解产物-丙氨酸和-氨基异丁酸可随尿排出或继续分解利用。
胞嘧啶 胸腺嘧啶 NH3 尿嘧啶 β-脲基异丁酸 二氢尿嘧啶 H2O H2O CO2 + NH3 β-氨基异丁酸 β-丙氨酸 肝 丙二酸单酰CoA 甲基丙二酸单酰CoA 尿素 乙酰CoA 琥珀酰CoA TCA 糖异生 TCA
胞嘧啶 O HO C NH3 CH2 H2O CH2 O H2O O H2O O H2N NADPH NADP+ HO C C C H2N CH β-丙氨酸 H2N CH2 CH2 H2N C CH C CH2 C CH2 O O N N N O H H H 二氢尿嘧啶 β-脲基丙酸 尿嘧啶 CO2+NH3 O O C HO HN CH3 H2O CH C CH3 CH- H2N C CH2 O C CH2 N O O N H H2O HO H C 二氢胸腺嘧啶 β-脲基异丁酸 CH-CH3 NADPH NADP+ CH2 H2N 嘧啶分解代谢途径 β-氨基异丁酸 胸腺嘧啶
第二节 核苷酸的合成代谢
从头合成途径:用氨基酸、一碳单位、二氧化碳和磷酸核糖等简单物质原料,经一系列酶促反应,合成嘌呤或嘧啶核苷酸的途径。从头合成途径:用氨基酸、一碳单位、二氧化碳和磷酸核糖等简单物质原料,经一系列酶促反应,合成嘌呤或嘧啶核苷酸的途径。 补救合成途径:利用体内游离的碱基(嘌呤、嘧啶)或核苷作原料,经过简单反应过程,合成核苷酸的途径。
一、嘌呤核苷酸的合成代谢 二、嘧啶核苷酸的合成代谢 三、脱氧核糖核苷酸的合成
一、嘌呤核苷酸的生物合成 1、嘌呤碱合成的元素来源 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 (一碳单位) 甲酰基 (一碳单位) 谷氨酰胺 (酰胺基)
2、嘌呤核苷酸的从头合成 合成部位: 在胞液中进行,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官,其次是小肠和胸腺,而脑、骨髓则无法进行此合成途径。 合成途径: 首先合成IMP,由IMP合成AMP和GMP。
AMP GMP AMP ATP PP-1-R-5-P (磷酸核糖焦磷酸) R-5-P (5-磷酸核糖) 磷酸核糖 焦磷酸激酶 谷氨酰胺 酰胺转移酶 谷氨酸 H2N-1-R-5´-P (5´-磷酸核糖胺) 在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下 IMP
① 磷酸核糖酰胺转移酶 ② GAR合成酶 ③ 转甲酰基酶 ④ FGAM合成酶 ⑤ AIR合成酶
IMP的合成要点: 1、在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环。 2、PRPP是重要的中间代谢物,是5-磷酸核糖的活性供体。它不仅参与两类核苷酸的从头合成,而且还参与补救合成。 3、PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。
AMP和GMP的生成 (AMPS) ①AMPS合成酶 ③IMP脱氢酶 ②AMPS裂解酶 ④GMP合成酶
ATP和GTP的生成 激酶 激酶 AMP ADP ATP ATP ADP ATP ADP 激酶 激酶 GMP GDP GTP ATP ADP ATP ADP
嘌呤核苷酸从头合成 能量消耗 1、IMP的合成消耗5个ATP, 6个高能磷酸键。 2、AMP或GMP的合成又消 耗1个ATP。
3、嘌呤核苷酸的补救合成 核苷磷酸化酶 嘌呤+R-1-P 嘌呤核苷+Pi 核苷磷酸激酶 嘌呤核苷+ATP 核苷酸+ADP 磷酸核糖转移酶 嘌呤核苷酸+PPi 嘌呤+PRPP 腺苷激酶 AMP 腺嘌呤核苷 ATP ADP
补救合成的生理意义 • 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 • 体内某些组织器官,如脑、骨髓等只能进行补救合成。因此对于这些组织,补救合成具有重要的意义。如Lesch-Nyhan综合症(自毁容貌综合症)。
4、嘌呤核苷酸合成的调节 原则:满足需求,防止供过于求。 相互调整,维持ATP与GTP浓度平衡 调节方式: 反馈调节-AMP,GMP,IMP等反馈抑制 交叉调节-ATP促进GMP生成 GTP促进AMP生成 关键酶: PRPP合成酶受AMP,GMP,IMP等调节 酰胺转移酶受AMP,GMP等调节
_ _ _ R-5-P IMP + ATP + _ 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP + IMP GTP GMP GDP GTP _ XMP + ATP 嘌呤核苷酸从头合成的调节 反馈调节 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP PRPP合成酶 酰胺转移酶 PRPP PRA GMP XMP GTP GDP _ _ 交叉调节
影响嘌呤核苷酸生物合成的因素 能量 :ATP/ADP,抑制关键酶活性。 反馈调节:嘌呤环合成第一步是限速步骤,腺苷酸(AMP、ADP、ATP)和鸟苷酸(GMP、GDP、GTP)抑制该酶活性。 补救合成和从头合成相互制约 抗代谢物的影响:6-巯基嘌呤、氮杂丝氨酸、氨基喋呤等。
嘌呤核苷酸的抗代谢物 • 是 是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合成代谢,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛,由此,这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。
抗代谢物-嘌呤类似物: 主要有6-巯基嘌呤(6-MP)等。 化学结构与次黄嘌呤核苷酸相似。 作用:抑制从头合成 抑制补救合成(抑制HGPRT)
嘌呤类似物: O H S H C C H N H C N N C N H C C C H H C C C H N N N N 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤(6-MP) O H S H C C H N H N C N C N H C C C H H C C C H P O P N O N N N C H C H 2 O 2 O O H O H O H O H 次黄嘌呤核苷酸 6-巯基嘌呤核苷酸
抗代谢物-氨基酸类似物: • 主主要有氮杂丝氨酸等。 • 化化学结构与Gln相似。 • 可作用:可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中作 用,从而抑制嘌呤核苷酸的合成。
氨基酸类似物: N H 2 C H 2 H N C H 2 谷氨酰胺 C C H C O O H 2 O N H 2 C H ' O 2 C H 氮杂丝氨酸 + N N C C H C O O H 2 O N H 2 C H C H 2 2 C H + N 6-重氮-5-氧正亮氨酸 N C C H C O O H 2 O
抗代谢物-叶酸类似物: • 主主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤(MTX)等。 化学结构与叶酸相似。 作用:能竞争性抑制二氢叶酸还原酶, 使叶酸不能还原成FH2和FH4。由 此嘌呤合成原料一碳单位得不到 供应,从而抑制嘌呤核苷酸的合 成。
叶酸类似物: NH N H2N 四氢叶酸 NH COOH N N NH H O COOH OH NH N H2N 氨蝶呤 NH COOH N N NH H O COOH NH NH N H2N 氨甲蝶呤 (MTX) NH COOH N N NH O COOH NH CH3
C N C 4 5 3 6 C C 2 1 N 二、嘧啶核苷酸的合成代谢 1、嘧啶碱合成的元素来源 Gln Asp CO2
2、嘧啶核苷酸的从头合成 合成部位: 主要在肝细胞胞液中进行 合成过程: 首先合成UMP, 由UTP合成CTP, UMP转变为dUMP后,再合成dTMP。
Gln+ HCO3- 2ATP 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ADP+Pi Glu +氨基甲酰磷酸 在Asp与PRPP参与下,脱水环化、转移脱羧生成 UMP UTP CTP UDP dTMP dUDP dUMP
O HO C CH2 O O 天冬氨酸 H2O Pi CH C HO C NH2 H N COOH H N CH2 CH2 2 NH2 C C CH O O P C CH 二氢乳 清酸酶 天冬氨酸 转氨甲酰酶 N O O N COOH COOH H 氨基甲酰磷酸 H 二氢乳清酸 氨甲酰天冬氨酸 嘧啶核苷酸从头合成途径 二氢乳清酸 脱氢酶 NAD+ NADH+H+ O O CO2 PPi O PRPP H N H N H N 磷酸核糖 转移酶 O 脱羧酶 N COOH O N O N COOH H R - 5 ' - P R - 5 ' - P 乳清酸 尿嘧啶核苷酸 (UMP) 乳清酸核苷酸 (OMP)