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原发性 肝癌 的规范化治疗

原发性 肝癌 的规范化治疗. 叶胜龙 复旦大学中山医院 复旦大学肝癌研究所 上海市肝肿瘤临床医学中心 癌变与侵袭原理教育部重点实验室. HCC 是全球第六位最常见恶性肿瘤 －第三位最常见肿瘤相关性死亡原因. * 包括 HCC 及胆管细胞癌（ <10% ）. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90. 肝癌新发和死亡病例. 2008 全球 中国 新发病例

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原发性 肝癌 的规范化治疗

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Presentation Transcript

  1. 原发性肝癌的规范化治疗 叶胜龙 复旦大学中山医院 复旦大学肝癌研究所 上海市肝肿瘤临床医学中心 癌变与侵袭原理教育部重点实验室

  2. HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤－第三位最常见肿瘤相关性死亡原因HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤－第三位最常见肿瘤相关性死亡原因 *包括HCC及胆管细胞癌（<10%） Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90

  3. 肝癌新发和死亡病例 2008 全球中国 新发病例 男 523,000 (5) 293,000 (56.0%) 女 226,000 (7) 109,000 (48.2%) 总 749,000 (6) 402,000 (53.7%) 死亡病例 男 477,000 (2) 267,000 (56.0%) 女 217,000 (6) 105,000 (48.4%) 总 694,000 (3) 372,000 (53.6%)

  4. 肝癌--我国癌症第二杀手 死亡率( 1 x 105 )

  5. 原发性肝癌治疗难点 肝内播散和远处转移 手术切除率低(20%) 术后复发率高 肝硬化---肝功能失代偿 肝炎病毒复制与激活

  6. 原发性肝癌的治疗 • 肝切除术 • 肝移植术 • 介入治疗---肝动脉化疗栓塞 • 消融治疗---瘤内注射、射频、微波、激光、高强度聚焦超声、冷冻 • 放射治疗 • 化学药物治疗 • 生物治疗、分子靶向治疗 • 中医药治疗

  7. 参与肝癌治疗的科室？ 肝外科 , 普外科, 器官移植科, 肿瘤科 , 化疗科, 普内科, 消化科, 肝病科 , 感染(传染)科, 放射(介入)科 , 放疗科 , 超声科 , 核医学科, 中医科, 生物治疗科, 老年科, 特需治疗科 , 康复科 ……

  8. 卫生部医政司《原发性肝癌诊疗规范》定稿会 ( 2011.1 上海 )

  9. 肝细胞癌诊断流程 穿刺活检或DSA检查 排除肝癌 明确诊断 不能明确 影像学随访 慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US) 发现结节 无结节 ＜1cm ≥1cm AFP+ AFP- 每3个月,复查US 一种动态增强检查(CT/MRI/US造影) 动态增强CT或MR平扫+动态增强 另一种动态增强检查 无典型表现 保持不变 病灶增大/ 声像改变 典型表现 明确诊断 不能明确 有结节 无结节 AFP- AFP+ 进入其他按病灶大小诊断的流程 无典型表现 典型表现 按病灶大小进入随访或其他诊断流程 AFP+影像学随访/2-3月 诊断HCC，进入治疗流程 (AFP+US)/6月

  10. 血管侵犯 肿瘤数目 肿瘤大小 肝癌多学科综合治疗模式 HCC 全身状况 PS 0~2 PS 3~4 肝功能 Child-Pugh A/B Child-Pugh C 肝外转移 无 有 无 有 2~3个 1个 ≥4个 ≤3cm ＞3cm ≤5cm ＞ 5cm • 手术切除 • TACE+消融 • 肝移植 • 支持治疗 • 肝移植 • 支持治疗 治疗选择 • 手术切除 • 消融≤3cm • 肝移植 • TACE • 手术切除 • +消融 • TACE • 手术切除 • 放疗 • 分子靶向 • 系统化疗 • TACE • 放疗 • 分子靶向 • 系统化疗等

  11. 肝切除术方法分类 肝切除术 姑息性切除 根治性切除 （根据手术完善程度） Ⅰ级标准 Ⅱ级标准 (在Ⅰ级标准基础上增加4项条件) Ⅲ级标准 完整切除肉眼所见肿瘤, 切缘无残癌 Ⅱ级标准基础上, 增加术后随访结果的阴性条件 门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓 肿瘤数目≤2个 无肝门淋巴结转移 无肝外转移

  12. 肝切除术 • 手术技能改进 • 肝脏储备功能精确评估 • 术中多模式治疗 • 微创外科腹腔镜应用 • 复发转移的防治

  13. 防治术后转移复发 • 中晚期肝癌手术切除后复发转移率很高，与术前已存在微小播散灶或者多中心发生有关 • 一旦复发，往往难有再切除机会，可采取局部非手术治疗和系统治疗等控制肿瘤发展，延长患者生存 • 对高危复发者，临床研究证实术后预防性介入栓塞治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌 • 有临床随机研究提示，α干扰素可预防复发，但其对远期复发率及不同类型肝炎患者的影响仍有争议，目前还不是公认的预防复发的标准治疗方法

  14. 肝移植选择标准----UCSF标准 国内规范倾向于推荐采用UCSF标准 加州大学旧金山分校(UCSF)标准，2001年由美国Yao等提出，在米兰标准的基础上进行了一定程度的扩大，包括： • 单个肿瘤直径≤ 6.5cm • 肿瘤数目≤3个、最大直径≤4.5cm、总的肿瘤直径≤8cm • 不伴有血管及淋巴结的侵犯 UCSF标准同样扩大了Milan标准，但又不明显降低术后生存率; 近年来，支持应用UCSF标准的文献逐渐增多

  15. TACE操作程序要点和分类 • TACE前明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉 • 超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管 • 化疗药物适当稀释，缓慢注入靶血管，灌注时间不应＜20 min • 将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管 • 栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官 • 在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限，碘油用量通常为5～20 ml，一般不＞30 ml • 供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂 • 栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管 • 勿将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次TACE治疗

  16. TACE个体化治疗 强调超选择 适当延长治疗间隔 二期切除 预防性治疗 门静脉和下腔静脉癌栓处理 联合治疗 避免过度治疗！

  17. 肝癌局部消融治疗 瘤内注射、射频、微波、激光、高强度聚焦超声、冷冻 主要适用于肿瘤直径5cm以下、病灶一般不超过3个、肿瘤位于肝门部大血管附近、全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者 对于直径3cm以下、病灶数< 3个、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，肿瘤完全坏死率可达90%以上，其疗效接近手术切除

  18. 消融治疗基本原则 • 消融范围应至少包括5mm的癌旁组织，以获得“安全范围” • 对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当扩大消融范围 • 邻近心膈 胃肠 胆囊肿瘤建立个体化治疗方案 及策略 • 对于血供丰富的肿瘤，可以考虑先凝固阻断主要滋养血供再消融肿瘤以提高灭活效果

  19. 常见消融治疗难题 主要有下列三大难点： • ＞5cm大肿瘤或合并小卫星灶易遗漏 不易整体灭活 • 邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足，易发生并发症 • 侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失（“热沉效应”）造成肿瘤易残留复发

  20. 肝癌放射治疗 作为肝癌综合治疗的重要手段，放疗的适应证如下： • 限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，提高有效率和生存率 • HCC伴癌栓：对于外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓放疗可延长患者生存 • HCC伴淋巴结转移：延长淋巴结转移患者的生存期 • HCC肾上腺转移：缓解肾上腺转移患者出现的症状 • HCC骨转移：缓解骨转移患者的症状，提高生存质量 • ICC：延长切除术后切缘阳性和不能切除ICC患者的生存期

  21. 肝癌系统化疗 传统化疗药物疗效不佳 含奥沙利铂的联合化疗（FOLFOX4）带来较好的客观疗效、控制病情和生存获益，且安全性好，改变了晚期HCC系统化疗长期缺乏标准方案的现状 系统化疗优于一般性支持治疗 主要适用于：合并肝外转移晚期患者；不适合手术或TACE局部病变；合并门静脉主干癌栓

  22. 肝癌生物治疗 • 生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率 • 适当应用胸腺肽α1可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用 • 乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用α干扰素及其长效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率

  23. HCC进入分子靶向治疗时代 局部治疗 全身治疗 肝叶切除首次用于HCC的治疗 AFP应用于临床筛查，早期发现HCC成为可能 确立预防HCC术后复发及转移的分子研究方向 1950s 1970 1990 2007 19世纪晚期 1960s 1980 分子靶向治疗药物索拉非尼被FDA批准用于治疗晚期HCC 尝试不规则肝切除治疗HCC Starzi进行了首例肝移植 TACE及PEI等减瘤方法开始应用于临床

  24. 索拉非尼: 晚期肝癌系统治疗的新标准 2007年10月30日欧洲药品管理局(EMEA)批准索拉非尼用于治疗肝细胞癌 2007年11月19日美国食品药品管理局(FDA)批准索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞癌 2008年7月8日中国食品药品监督局(SFDA)批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的原发性肝细胞癌

  25. 索拉非尼分子靶向综合治疗 阿霉素＋索拉非尼 索拉非尼+5-FU /UFT /Xeloda 索拉非尼＋厄罗替尼 (SEARCH) TACE＋索拉非尼 (SPACE, START) 根治（切除、RFA、PEI）＋索拉非尼 (STORM) 远期疗效和安全性 (GIDEON)

  26. HCC分子靶向治疗临床研究现状

  27. 肝癌中医药治疗 • 中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段 • 我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验, 具有一定的疗效 • 但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，期待大规模多中心随机对照研究结果

  28. 其他治疗——抗病毒治疗 • 具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注意检查和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA) 及肝炎活动 • 抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果 • 如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、α干扰素及其长效制剂和胸腺肽α1等

  29. 加强规范化治疗 • 循证医学原则指导临床实践 • 多学科交流探讨取得共识 • 避免“单一治疗、过度治疗、经济效益”误区 • 专科医师规范化培训 • 医疗准入制度的健全

  30. 规范治疗的依据：循证医学 Level IRandomized controlled trials 随机对照研究 Level II-1 Controlled trials without randomization 非随机对照研究 Level II-2 Cohort or case-control analytic studies 队列或病例对照分析研究 Level II-3 Multiple time series, dramatic uncontrolled experiments 不同时间多系列，结果明显的非对照经验 Level III Opinion of respected authorities, descriptive epidemiology 权威的意见，描述流行病学研究

  31. 肝细胞癌临床研究的主要和次要终点 生存期Survival: Time from randomization to death. 至疾病进展时间Time to Progression: Time from randomization to radiological progression. 至复发时间Time to Recurrence: Time from randomization to recurrence. 至局部复发时间Time to local recurrence: Time from randomization to local radiological progression. Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711

  32. 肝癌MDT必要性 • 肿瘤异质性 • 病情进展快 • 单一治疗疗效有限 • 手术切除率低，复发率高 • 肝代偿功能差

  33. 护肝、抗病毒 切除 生物治疗 消融 内科 中医药 外科 肝移植 化疗 分子靶向 放疗 MDT 介入 PET CT 影像 检验 MRI 病理 CEUS

  34. 多学科综合治疗推动肝癌治疗发展 局部消融 手术切除 TACE 肝移植 放疗 系统治疗 治疗手段众多，却相对混乱 按照卫生部肝癌诊疗规范，采用多学科综合治疗模式，改善肝癌患者生存 • 肝癌呈现明显的异质性 • 相同大小的肿瘤 • 有完全不同的临床表现 • 对治疗的反应也千差万别

  35. New Building for Liver Cancer Center 5-Year Plan

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