La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer

1. La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer André Delacourte Unité Inserm 422, Lille,France andre.delacourte@lille.inserm.fr

2. Alois Alzheimer, 1907 Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiatr 1907;64:146-148. Deux types de lésions cérébrales dans le néocortex d’une patiente démente, Augusta D.., 53 ans

3. Dessins de DNF d’Alois

4. Thioflavine, un marqueur des plaques et de la DNF Les plaques amyloïdes: coloration au rouge Congo et thioflavine Divry, P., Etude histochimique des plaques séniles. J. Belge Neurol. Psy, 1927. 27: p. 643-657.

5. Ghost tangle Coloration par la thioflavine. Visualisation par immunofluorescence

6. PHF Filaments de la substance amyloïde PHF: paires héloïdales de filaments Kidd, H. (1964). “Alzheimer's disease. An electron microscopical study.” Brain87: 307-320.

7. Critères pour le diagnostic neuropathologie de la maladie d’Alzheimer: 1997 Pathologie tau intra-neuronale Peptide agrégé A dans le néocortex 1984: le début de l’ère moléculaire Glenner, G.G. and C.W. Wong, Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun, 1984. 122(3): p. 1131-5.: Brion, J.P. et al (1985) Immunological detection of tau protein in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Arch.Biol. 95: 229-235. Critères du CERAD Stades de BRAAK "Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. The National Institute on Aging, and Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer's Disease." Neurobiol Aging18(4 Suppl): S1-2 ; J Neuropathol Exp Neurol56(10): 1095-7.

8. Hypothèse de la cascade amyloïde APP A • Hardy, J.A. and G.A. Higgins, Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science, 1992. 256(5054): p. 184-5. • - Hardy J and Selkoe, D. Science July 2002 Neurodégénérescence Tau Déficit cognitif

9. La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer

10. Quantification de la pathologie  A1 A2 A3 A4 A5 A6 Immuno-blot avec un anti-phospho tau (AD2: Ser-P 396/404) C1 C2 C3 C4 C5 C6 t69 t64 t60 Protéines tau pathologiques PHF-tau A1-A6 : cortex pariétal de patients Alzheimer, C1-C6 : témoins âgés

11. Visualisation de la pathologie  DNF Plaque neuritique Révélation de la pathologie tau avec AD2, un anticorps contre la protéine tau phosphorylée.

12. Le gène tau et les isoformes tau Microtubule-associated protein Central nervous system: mRNA -1 1 4 5 7 9 11 12 13 (A) 2+ 3+ 10+ 441 n -1 1 4 5 7 9 10 11 12 13 (A) 2+ 3+ 410 n -1 1 2 4 5 7 9 11 12 13 2+ 10+ 412 Adult (A) n -1 1 2 4 5 7 9 10 2+ 381 11 12 13 (A) n 10+ 383 -1 1 2 3 4 5 7 9 11 12 13 (A) n -1 1 2 3 4 5 7 9 10 11 12 13 (A) n CNS: Tau isoforms 352 Foetus 45 - 67 kDa 4R 3R Gene promoter +1 17q21 -1 1 2 3 4 4A 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 3' 5' 4R 3R

13. La phosphorylation de Tau contrôle la stabilité du microtubule

14. AT100 PHF-27, TG3 AP422 422 Sites pathologiques AP422/ 988 PHF-27 / TG3 AT100 Sites de phosphorylation sur Tau AD2 PHF-1 AT8 S409 S210 S208 S404 S412 S202 T212 T205 S214 T403 S413 12E8 T231 S199 S235 S400 S416 S305 S262 S324 S285 S352 S356 T181 T153 S198 1 S237 T175 S46 S241 T217 S396 T50 T69 T39 S422 R1 R2 R3 R4 Sites normaux 262 202 205 212 214 231 235 396 404 181 12E8 AT8 AT270 AT180 AD2/PHF-1 Tau 1

15. pS202-205 (Ser202-205) pT231 (Thr231) pS396-404 (Ser396-404) P AT270 (Ser181) P AT100 (Thr212 Ser214) TG3 (Thr231) P DNF AP422 (Ser422) Tau 4R AT8 AD2 N-ter P P P Domaines de liaison (4R) P P C-ter + Hyper phosphorylation Phosphorylation anormale +

16. Le rôle des protéinesTau Tau proteins Vésicule cargo + APP Kinésine-2 (ch légère) Kinésine-1 (ch lourde) microtubule APP PS1, BACE Microtubules: les rails du transport intra-neuronal

17. Stratégie d’analyse de la pathologie tau: MA “Sporadique ” 99,7% MA familiale (0.3%) APP* PS1*, PS2 Marqueurs biochimiques Marqueurs génétiques

18. Analyse spatiotemporalede la pathologie tau

19. Le chemin de la pathologie tau au cours du vieillissement et de la maladie d’Alzheimer. 60 60 60 Démence type Alzheimer Age >75 ans MCI Temporal ctx Delacourte, A. et al. (1999). “The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer’s disease.” Neurology52: 1158-1165. polymodal association ctx Le chemin est - progressif - séquentiel - invariable - hiérarchique Occipital

20. 10 régions affectées séquentiellement = 10 stades Stage 0: pas de détection de PHF-Tau S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Stage 1: cortex transentorhinal Stage 2: cortex entorhinal Stage 3: hippocampe Stage 4: pôle temporal Stage 5: cortex temporal inférieur Progression de tau Stage 6: cortex temporal moyen Stage 7: cortex polymodal associatif Stage 8: cortex unimodal Stage 9a,b,c: cortex secondaire moteur et sensitif Stage 10: cortex primaire moteur et sensitif La pathologie Tau connaît l’anatomie

21. Stade 0 Occipital Frontal

22. Stade 1 cortex trans-entorhinal cortex trans-entorhinal

23. Stade 2 Cortex entorhinal cortex entorhinal Probabement asymptomatique

24. Stade 3 Hippocampe Hippocampe MCI possible

25. Stage 4 Cortex temporal antérieur Cortex temporal antérieur MCI probable

26. Stade 5 Cortex temporal inférieur MCI très probable

27. Stade 6 Cortex temporal moyen Cortex temporal moyen Légers troubles cognitifs probables

28. Stade 7 Cortex associatif polymodal Cortex associatif polymodal Premiers stades de maladie d’Alzheimer

29. Stade 8 Aire de Broca (BA 44) Probable MA modérée

30. Stade 9 Aires unimodales Aires unimodales Probable MA modérée à sévère

31. Stade 10 Toutes les régions sont affectées Stade terminal de MA

32. Progression de la pathologie tau des formes “sporadiques”

33. Les relations entre tau et A En fonction de la théorie de la cascade amyloïde, on peut s’attendre à ce que les dépôts de peptide Ab qui forment les plaques précèdent de plusieurs années, voire plusieurs décennies, la pathologie tau Ayant étudié la distribution spatio-temporelle de la pathologie tau chez plus de 150 patients non-déments et déments, et ayant mis au point un dosage de l’Ainsoluble, il nous était possible de vérifier cette hypothèse.

34. Lien évident tau <--> A TpFPaOc Hip Tp Fr Pa Oc « La bible » de tous les Alzheimérologues: le cerveau humain Tau Ax-42 Conclusion: Ax-40

35. Plaque sénile (ou plaque neuritique) Neurite dystrophique tau+ (marqué par AD2) Fibrilles de substance amyloïde

36. Tau et APP: une mauvaise rencontre Entorhinal cortex Hippocampus Temporal pole Inf temporal cortex Mid temporal cortex Seuil clinique de démence APP* APP* APP* Polymodal association ctx Unimodal areas Primary cortex APP* S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Chemin de la pathologie tau Stades de pathologie tau 45 55 65 75 85 années Formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer

37. Formes familiales jeunes de la maladie d’Alzheimer Transentorhinal Temporal pole Association ctx APP* APP* APP* Primary ctx Entorhinal Hippocampus Temporal inf Temporal mid Unimodal ctx Chemin de la pathologie tau S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 25 50 Stades de pathologie tau 40 Années