临床常用抗生素

1. 临床常用抗生素 北京中医医院呼吸科

2. 应用好抗生素的关键是掌握每种抗生素的特点

3. 作用机理 抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA） 作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类 作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸 损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类 其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）

4. 抗菌药物的分类及简介 • β-内酰胺类抗生素 • 氨基糖苷类抗生素 • 大环内酯类抗生素 • 林可霉素和克林霉素 • 多肽类抗生素 • 喹诺酮类抗菌药 • 抗真菌药物

5. ß-内酰胺类抗生素

6. β-内酰胺类抗生素 • 青霉素类 • 头孢菌素类 • 头霉素类 • 碳青霉烯类 • 单环β-内酰胺类 • 与β-内酰胺酶抑制剂的合剂

7. 青霉素类 • Alexander Fleming (1881~1955) 1928年发现，1929年在《英国医学杂志》发表。 • Howard Walter Florey (1898~1968) • Frnst Boris Chain (1906~1979) • 1940年实现工业化生产，被遗忘的发现在二战中拯救了无数生命。 • 三位不同国籍的学者共获1945年诺贝尔奖。

8. 青霉素类

9. 青霉素类 • 口服制剂：青霉素V，羟氨苄青霉素——对主要G+菌和部分G-菌有效 • 注射制剂： • 青霉素G：主要针对G+菌，少数G-菌有效 • 苯唑青霉素：主要对产酶的金葡菌有效 • 氨苄青霉素：对G+菌G-菌均有效 • 氧哌嗪青霉素：对G-杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧菌有效，对产酶的葡萄球菌无效 • 替卡西林：主要对G-菌有效，对假单胞菌有良好抗菌活性

10. 青霉素类抗生素的适应证 • 窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组β溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。 • 窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。

11. 青霉素类抗生素的适应证 • 中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。 • 广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。 • 口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。

12. 抗生素应用----头孢菌素类 头孢一代 头孢二代 头孢三代 • G+菌相当或较弱 • G-菌›››前两代 • 对酶高度稳定 • 无肾毒性 • G+球菌 • 部分G-菌 • 部分厌氧菌 • 有肾毒性 • G+菌一代 • G-菌>>一代 • 对酶的稳定性增强 • 肾毒性很弱或无

13. 头孢菌素 • 第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。 • 第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian），后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。

14. 头孢菌素-三代头孢 对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，对革兰阴性菌产生的－内酰胺酶高度稳定。对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代头孢菌素差。头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪对绿脓杆菌的作用差。头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性。 • 1.头孢噻肟(凯福隆)体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的10％，但仍优于第2代头孢菌素，与原药一起对抗感染有协同作用。体内组织分布广、脑膜通透好。脑膜有炎症时，脑脊液浓度可为血浓度的50％以上。

15. 头孢菌素-三代头孢 • 2.头孢地嗪(莫敌)对革兰阳性菌及阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用。MRSA、肠球菌、绿脓杆菌及其他假单胞菌对该品耐药。具有免疫调节活性，可增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，促使免疫系统相互协调，发挥免疫增强作用。其优越的免疫调节作用则显示体内的抗菌作用明显优于体外。70－80％以原形经肾脏排出。1－2g/d，免疫缺陷患者的难治性感染 4g/d。

16. 头孢菌素-三代头孢 • 3.头孢曲松(头孢三嗪，菌必治)抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似。血清消除半衰期7小时，具有长效作用，每天用药一次，1－2g/d。脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度。 • 4.头孢他啶(复达欣、凯复定) 对革兰阳性菌的作用不如1代头孢菌素和3代头孢菌素的头孢噻肟，肠球菌和MRSA对其耐药。对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟，对绿脓杆菌有强大抗菌作用，对不动杆菌的作用优于头孢噻肟。与阿米卡星合用对80％菌株的活性增加，有明显协同作用。2－6g/d。

17. 头孢菌素-三代头孢 • 5.头孢哌酮(先锋必)除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿，抗菌活性较其他3代头孢菌素弱。60－80％的给药量经胆汁排出，胆汁中药物浓度与胆囊收缩功能和胆道有无梗阻有密切关系。对胆道感染效好。 • 舒普深（头孢哌酮/舒巴坦）

18. 头孢菌素-四代头孢 • 与第三代比,抗菌谱更广,对G+球菌作用增强.与内酰胺酶的亲和力更低,对其更稳定.对细菌细胞膜的穿透性更强. • 特点： • 对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌↑ • 对绿脓杆菌与头孢他啶似 • 头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟利对MRSA较强。 • 酶稳定↑↑

19. 头孢菌素-四代头孢 • 四代头孢 • 头孢吡肟（马斯平）对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和PPB的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的－内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强。 • 头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定,t1/2为２h,80-90%由肾排出, • 头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.

20. 头孢菌素类抗生素的品种与特点

21. 头孢菌素-当前研究动向 • 主要有2方面: • ①提高抗Ｇ+性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性,寻找新一代头孢菌素。对Ｇ+与Ｇ-菌都有良好活性的新头孢菌素有:头孢丽丁(cefolidin,Ｅ1040)抗绿脓杆菌活性比头孢他定强4倍,对其他Ｇ+与Ｇ-菌活性与头孢他定相似；头孢露棱(ceflurenam,Ｅ1077)等若干在3位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素，抗Ｇ+性菌活性有所增强，对绿脓杆菌也有作用。 • ②大力发展口服头孢菌素,如Ｅ1101,ＬＢ10827,Ｓ1090和前药型的ＨＲ916,ＫＹ020等不仅口服吸收好,半衰期也有延长。

22. 头孢菌素-不良反应 • 1.局部反应 • 2.致敏反应：第二带较少 • 3. 造血系统功能障碍：出血 • 4.CNS不良反应：精神障碍，注射头孢唑啉钠；头孢他啶与亚胺培南-西司他丁配伍 • 5.二重感染：广谱易发，头孢噻肟最低；头孢他啶、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松较高 • 6.肝脏毒性：头孢曲松 • 7.肾毒性：头孢来星＞头孢噻啶＞头孢噻吩＞头孢唑啉＞头孢氨苄＞头孢他啶 • 8.胃肠反应：恶心、呕吐，但不严重；腹泻：胆汁排泄的拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松 • 9.戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑蓝的头孢可抑制乙醛脱氢酶

23. 头霉素类 • 化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。 • 头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强， • 头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。 • 头孢替坦(cefotetan）对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力。 • 拉氧头孢（moxalactam）的作用与第三代头孢菌素相似，其优点是①具有抗厌氧菌的作用，所以是具有抗厌氧菌作用的第三代头孢菌素；②对大肠杆菌、克雷伯菌属等产ESBL菌有效。

24. 碳青霉烯类 • 特点 • ①是抗菌谱最广的一类β内酰胺； • ②抗菌活性强,对Ｇ-菌作用点为ＰＢＰ2与3,对Ｇ+菌为ＰＢＰ1与2； • ③对绿脓杆菌外膜的透过性大,最低抑菌浓度(ＭＩＣ)与最低杀菌浓度(ＭＢＣ)很接近,对Ｇ-菌还有一定抗生素后效应(ＰＡＥ) • ④与第三代头孢菌素无交叉耐药性,对多数β内酰胺酶稳定。

25. 碳青霉烯类 • 20世纪80年代开始应用的亚胺培南（imipenem） • 近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛培南2种,完成临床评价的有比阿培南 • 将帕尼培南制成与有机离子运送抑制剂β苯甲酰氨基丙酸(betamipron）1∶1的复合制剂,进一步提高了安全性 • 美洛培南，抗需氧性Ｇ+菌的活性稍低于亚胺培南,抗Ｇ-菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同或稍强。对β 内酰胺酶稳定,并有抑制作用

26. 碳青霉烯类 • 亚胺培南（imipenem）抗菌谱极广，对G+、G-需氧菌及厌氧菌均有极强的活力，对酶高度稳定，在杀伤G-杆菌时不引起内毒素过多生成。 • 美罗培南（meropenem）对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱，对各种G-杆菌则强2～32倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。 猛击

27. 碳青霉烯类-现存问题 • ①有的品种对肾脱氢肽酶（DHP1）不稳定,如亚胺培南需与酶抑制剂如西司他丁（cilastatin）合用。 • ②有的品种有中枢神经毒性,用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例,有7例发生痉挛(33%),美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与γ氨基丁酸(ＧＡＢＡ)相似。 • ③排泄速度快,半衰期短,都在1ｈ以内,重症需ｔｉｄ或ｑｉｄ,服用不方便。 • ④可被碳青霉烯酶(属Ｂ型β内酰胺酶)分解。近年报道,绿脓杆菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。

28. 碳青霉烯类-现存问题 • 泰能不是万能的， • 没有泰能是万万不能的 1、泰能抗菌谱广而均衡 2、对以下细菌天然耐药： 嗜麦牙窄食单孢菌 洋葱假单孢菌 黄杆菌

29. 不要等待 为 多 长 时间 生命只有一次，机会只有一次

30. 单环β-内酰胺类 • 氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。 • 卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素

31. 抗生素的应用-内酰胺酶抑制剂 • 克拉维酸（棒酸） 抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差。 • 舒巴坦（青霉烷砜） 对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。 • 他唑巴坦 半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有II－V型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。

32. 与β-内酰胺酶抑制剂的合剂 • β-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的β-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护β-内酰胺环。 • 品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin，安美汀）、替卡西林-克拉维酸(timentin，特美汀）、氨苄西林-舒巴坦（unasyn，优立新；sultamicillin，舒他西林）、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星）等。舒巴坦与β-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。

33. 喹诺酮类抗菌药物

34. 喹诺酮类药物 • 氟喹诺酮类药物是20世纪80年代上市的广谱类抗生素,此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌活性很强,治疗严重感染性疾病的疗效确切,而且对Ｇ+菌和Ｇ-菌均有较明显的ＰＡＥ （抗生素后效应 ） • 1. 作用机制 • 作用于细菌DNA复制过程中的DNA拓扑异构酶，抑制DNA的合成 • 2. 耐药机制 • 药物作用靶位点的改变 ；主动排出系统将已经进入菌体尚未发挥作用的药物泵出菌体外 ；细菌细胞膜通透性降低

35. 喹诺酮类药物 O O COOH COOH HN N N H3C N 萘定酸 吡哌酸 O F COOH 氟哌酸 HN N N C2H5 构效关系： 1）1位结构改造可提高抗菌作用 2）6位加入氟增强对G-作用，扩大G+抗菌谱 3) 7位抗绿脓杆菌有效部位

36. 喹诺酮类药物的作用特点 1）抗菌谱广：本类药对革兰氏阴性菌，特别淋球菌及肠杆菌科有高度抗菌活性，对其他革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌、流感杆菌、嗜军团菌、大肠杆菌、沙门氏菌属、克雷白氏杆菌等均有较强的作用；对革兰氏阳性菌中的金葡菌亦呈强大杀菌作用； 2）抗菌机制及耐药性： 氟喹酮类药物的抗菌作用主要通过抑制ＤＮＡ旋转酶（螺旋梅Gyrase，即ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ），属杀菌剂，与其他药物间无交叉耐药性，但在同类药间则可发生； 3）药动学：口服吸收好，吸收后分布较广，血浆蛋白结合率不高，氟哌酸类均可在体内代谢,部份原型从尿排出； 4) 不良反应较轻：本类药物最常见不良反应为胃肠道症状（７－８％）、中枢神经系统症状（头昏、头痛、失眠约３％）及药疹（２％）等，暂时性转氨酶升高及间质性肾炎亦有报道。由于本类药物可 影响ＤＮＡ功能，故孕妇不用，同时因可能损害幼年时期的骨关节及软组织，故幼儿青少年及辅乳妇不宜选用； 5）具有较显著的后效作用（Post antibiotic effect, PAE），临床上可以每日只口服或注射二次即可达到治疗目的。 如环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星采用每日2次、每次200～400ｍｇ的给药方案是安全有效的。

37. 应用喹诺酮药物应注意的问题 • （1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。 • （2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。 • （3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想。

38. 应用喹诺酮药物应注意的问题 • （4）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。 • （5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如在我院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3%，1993年迅速上升到34%， 而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6%大肠杆菌对其耐药。

39. 喹诺酮的传统分类

40. 喹诺酮的新分类方法

41. 喹诺酮类新品种的特点 • 1.对革兰阳性和阴性菌均具抗菌作用，对革兰阴性菌有强大杀菌作用； • 2.某些品种对结核杆菌、支原体等亦有作用； • 3. 细胞内浓度较高，对细胞内细菌如军团菌、沙门菌、分支杆菌等作用良好； • 4.与其他抗微生物药无交叉耐药性； • 5.半衰期较长（大多在3~7h或更长）； • 6.副作用大多轻微。

42. 新喹诺酮对G-杆菌的活性 • 一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强， • 对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。

43. 为何新喹诺酮适合社区获得呼吸道感染的治疗 • 对常见致病原的活性 • 非典型致病原的增多 • 与-内酰胺＋大环内酯的比较

44. 莫西沙星 • 抗肺炎链球菌活性是环丙的64倍 • 抗肺炎衣原体活性是环丙的17～33倍，红霉素的4～8倍 • 抗肺炎支原体活性与司巴沙星相仿 • 抗厌氧菌活性强于环丙 • 抗结核分支杆菌活性与利福平相当或略强，尤其对耐S.H株。 • 无论对ß内酰胺类和大环内酯类耐药与否，具有优异的临床和细菌学疗效 • 对多病菌感染的社区获得性肺炎具有高的临床治愈率 • 临床快速起效

45. 大环内酯类抗生素的新用途

46. 大环内酯类抗生素 • 特点 • 1.为快效抑菌剂，影响细菌蛋白合成； • 2.细菌对不同菌种间有一定交叉耐药性； • 3.抗菌谱窄，主要作用于需氧革兰阳性菌 ； • 4.大多不耐酸，在碱性环境中抗菌作用较强；

47. 大环内酯类抗生素 • 5.血药浓度一般较低，而痰、皮下组织和胆汁中药物浓度却明显超过血药浓度； • 6.主要经胆汁排泄，进行肝肠循环； • 7.不易透过血脑屏障； • 8.毒性低微，静脉给药易引起血栓性静脉炎。

48. 大环内酯类抗生素的分类（1） 分 类 代表性药物 外 文 名 红霉素 rythromycin 甲基红霉素 clarithromycin 14员大环内酯 红霉素类 罗红霉素 roxithromycin 氟红霉素 flurithromycyn 地红霉素 dirithromycin 15员环大环内酯 氮红霉素类 阿奇霉素 azithromycin

49. 大环内酯类抗生素的分类（2） 分 类 代表性药物 外 文 名 吉他霉素 kitaxamycin 罗他霉素 rokitamycin 交沙霉素 jlsamycin 麦迪霉素 midecamycin 16员环大环内酯 醋酸麦迪霉素 miocamycin 螺旋霉素 spiramycin 乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin 罗沙米星 rosamycin

50. 新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较 • 药 名 剂量（mg） 峰浓度（mg/L） 达峰时间（h） 清除半衰期 （h） • 红 霉 素 500 0.3~2 1.2 1.6 • 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 • 罗红霉素 300 9.1~10.8 1.6 11.9 • 阿齐霉素 500 0.4~0.45 2.0 41.0 • 氟红霉素 500 1.2~2 1~2 8.0 • 地红霉素 500 0.29 4.0 20~50