逐漸消失的腦 失智症的種類預防與治療

1. 逐漸消失的腦失智症的種類預防與治療 彰化基督教醫院 神經醫學部 王文甫 醫師

2. 過去… • 認為正常老化, 無法治療 • 現在… • 有藥物治療, 但治不好 • 未來… • 終極治療的藥, 還沒出現

3. 失 智 症 是 什 麼 ？ 失智症其實並不是單一項疾病，而是一群症狀的組合。 (也就是一「症候群」-Syndrome)這一群症狀主要是以記憶力、定向力、判斷力、計算力、抽象思考力、注意力、語言等認知功能障礙為主，同時可能出現干擾行為、個性改變、妄想或幻覺等症狀，這些症狀的嚴重程度足以影響其人際關係及工作能力。

4. Evolution of the dementia concept DEMENTIA Binswanger, Alzheimer Arteriosclerotic Brain Atrophy NINDS-AIREN Criteria ErkinjunttiCortical vs Subcortical NINCDS-ADRDA Criteria for AD Willis Post stroke dementia DSM-III MID DSM-IVExecutive Dysfunction Alzheimer’s Disease Roman Lacunar Dementia HachinskiScale 1672 1894 1910 1952 1974 1976 1980 1984 1985 1987 1992 1993 1994 VaD VaD AD

5. 診 　 斷 • 失智症的診斷主要有三個系統 ： • 精神疾病統計診斷手冊（DSM-IV） • 國家神經與溝通疾患機構暨阿茲海默症相關疾患協會（NINCDS-ADRDA）的阿茲海默症臨床診斷標準 • 國際疾病分類（ICD-10）--很少被運用在北美地區的臨床診斷與研究

6. 精神疾病統計診斷手冊(DSM-IV) 1. 出現記憶力喪失或減退的症狀。(Amnesia) 2. 必須同時合併有右列至少一項的症狀 (1)失語症 (Aphasia) (2)失用症(Apraxia) (3)失認症(Agnosia) (4)執行功能異常(impair executive function)。 --- 4 A 3. 而且以上幾種認知功能障礙必須導致職業上或社交功能上的影響，同時要排除有譫妄(Delirium)的情形。

7. 失智症的臨床症狀 • 三大症狀領域 : • Activities of Daily Living日常生活的能力 • 穿衣,數錢, 算時間, 打電話 • ……需要家人/看護照顧 • Behavior行為紊亂 • 妄想, 躁動, 幻覺, 異常行為, 冷漠 • ……通常是被家屬發現此症狀才警覺就醫的原因 • Cognition認知障礙 • 記憶喪失, 失去定向感, 注意力不集中, 不識家人 • ……走失 大腦萎縮, 退化

8. The four domains of Alzheimer’s Disease Cognitive function Global function Caregiver burden Activities of daily living Neuropsychiatric symptoms (Behavior)

9. 失智症流行病學 • 全球2500萬人罹病 • 70% 在開發國家 • 每 20 年增加一倍 • 2020 達4000 萬人 • 2040 達8000 萬人 • 每 7 秒增加一個新病例

10. 台灣失智人口 • 台灣地區65歲以上人口失智症之盛行率在社區方面平均約為4.48％，在機構方面，安養機構為24.54％、養護機構為61.17％、護理之家為65.70％ • 此盛行率若以95年10月底止，台灣地區65歲以上老年人口227萬2,239人來估算，則社區中約有10萬1,796位失智老人 • 若以上述機構床位數估計，則安養床位約有1,279人、養護床位約有1萬6,705人、長期照護床位約有1,063人罹患失智症，合計約有1萬9,047人 • 過去13年來，每年增加3,700人，未來20年，每年將增加5,800人，亦即20年後失智老人人數將增加一倍. • 台灣失智症協會93年度台灣地區社區及長期照護機構失智症盛行率調查資料

11. 早期治療的好處 • 早期發現可治療的失智症 • 早期介入治療 • 早期認知訓練 • 監測駕駛減少迷路 • 改善工作挫折 • 在病人還可以自主下安排遺囑等法律問題, 及金錢的配置

12. 失智症的成因

13. 失智症的成因 偽失智症 (憂鬱型失智症)7% 憂鬱症, Hysteria病, 精神分裂症, 精神性的記憶缺失 多種原因16% 感染 : 梅毒,愛滋病毒, 慢性病毒性腦炎, 慢性細菌性腦膜炎, Wipple氏病 營養/新陳代謝異常 7-10% : 帕金氏症、維他命缺乏症 (維他命B12,B1,菸鹼酸), 甲狀腺功能低下症,慢性低血糖, 鈣質和皮質頻固醇的不平衡, 腎/肝功能不良, 遺傳性代謝性疾病; 腫瘤 5% : 頭部腫瘤,paraneoplasm症候群, 多發性硬化症、慢性硬腦膜下腔出血 正常腦壓性水腦症 6% 藥物/毒物中毒 3% : 長期服用barbiturate藥物, 汞、砷、甲苯、鉛、酒精中毒 中風型 退化性 多種原因 Framingham Study; 劉秀枝 1991

14. 退化性失智症 • 阿茲海默症 (Alzheimer's Disease)：1906年由德國Alois Alzheimer醫師發現，因此以其名命名，是最常見的失智症。阿茲海默型失智症的特性為兩種以上認知功能障礙，主要以記憶功能為主，並無意識障礙、屬進行性退化並具不可逆性；其腦部神經細胞受到破壞，往生後腦解剖可發現異常老年斑及神經纖維糾結。美國前總統雷根即罹患此症。 • 額顳葉型失智症 (Frontotemporal lobe degeneration)其腦部障礙以侵犯額葉及顳葉為主，特性為早期即出現人格變化，無法調整行為以致有不適切之行為反應及活動；或早期就出現語言障礙，如表達困難、命名困難等，此二者皆有進行性退化現象。 • 路易氏體失智症(Dementia with Lewy Bodies)：特性為除認知功能障礙外，重複地無法解釋的跌倒、時好時壞起伏變化大、對抗精神藥物十分敏感、鮮明的視或聽幻覺、每次發作持續數周至數月。

15. 血管性失智症 為腦血管疾病所引起的失智症，特性是認知功能突然惡化、有起伏現象、 呈階梯狀退化，在東方人發生比例甚高。常見臨床特徵： 1)情緒及人格變化 2)尿失禁 3)假延髓性麻痺 (吞嚥困難、構音困難、情緒失禁—愛哭或笑)4)步履障礙(失足跌倒)

16. 其他失智症 • 其他原因引起之失智症，如腦瘤、腦炎、AIDS、外傷、酒癮、正常腦壓水腦、Vit.B12缺乏、甲狀腺功能低下等。在臨床診斷的工作上，這些反倒是我們特別注意，因為大部份是可以治療的病因。 • D – Drug induced (藥物引起) • E – Emotional (情緒) • M – Metabolic Encephalopathy (代謝性腦病變) • E – Emphysema (肺氣腫, 慢性阻塞性肺病) • N – Nutritional Deficit (Vit B12 deficit); NPH (常壓水腦症) • T – Tumor, Trauma (腫瘤, 腦外傷) • I – Infection (感染) • A – Alcoholism (酗酒)

17. 失智症的治療

18. 失智症的治療-5 步驟 • 找出病因以對症治療失智症的治療依其病因而不同，所以應先找出造成失智症的疾病，而對症治療。 • 家屬諮詢:讓家屬了解病情與病程，將來可能面對的情況，以便及早準備，並減少焦慮。 • 減少意外發生，如跌倒導致骨折，肺炎或尿道感染等。 • 異常行為症狀之治療:約半數失智症病患會有焦慮、憂鬱、焦躁不安、妄想、幻想等 精神行為症狀，需以行為改善方式或藥物來治療。 • 知能改善的治療：主要是針對阿茲海默氏症而言。

19. 病因性治療 1.阿茲海默症---防止減少神經纖維糾纏,及類澱粉瘢等病理變化之成型,其他退化性失智症則暫時仍無有效控制藥物或方法. 2.血管性失智症---針對血管危險因子,如高血壓,糖尿病,高血脂之治療及抗血栓治療. 3.找出可逆性病因,針對病因治療.

20. 改善認知功能藥物 抗乙醯膽鹼水解酵素-ChE-I之治療,目前衛生署已核可的有三種藥,主要針對輕中度失智個案,有愛憶欣(Aricept),憶思能(Exelon),利憶靈(Reminyl).合乎規定者健保可給付.及中重度用藥(Memantine)

21. 緩和疾病的藥物 • Statin類降血脂藥物:可減低罹患失智症的風險? • 銀杏:對阿茲海默症的效果有穩定症狀、改善記憶及行為的效果。研究者表示銀杏大約可以延緩阿茲海默症的病情發作有六個月之久，其效果略低於tacrine和Aricept ? • 女性荷爾蒙:可改善acetylcholine之傳遞，提昇神經方面的功能並可減少amyloid產生? • NSAID:COX-2的抗發炎作用，可能將來可用來預防及治療AD? • 抗氧化劑:VitE、C可以預防amyloid的產生和減少神經毒性?

22. 行為及情緒症狀治療 90%以上的失智患者,在病理中會出現行為或情緒問題,適度使用抗鬱劑,情緒安定劑,及抗精神藥物可改善症狀

23. 服藥須知 • 每一種藥物都不同, 每個病患體質也不同, 不一定適合哪一種病患 • 膽鹼酯抑制劑副作用皆相似 • 來自膽鹼活性的抑制 • 劑量越高, 藥效越好, 但是副作用也增加 • 副作用 : • 噁心、嘔吐、腹瀉、頭昏、頭痛、食慾差、體重減輕 • 通常是發生在前12週,劑量調整時, 會逐漸消失.. • 偶而出現嚴重的噁心、嘔吐, 此時才需要考慮使用止吐劑 • 如果超過兩天以上, 而且是病患不能忍受……表示要降低劑量 • 對於其他副作用，如果有必要時可視其症狀加以治療 • 中止三天以上重新服藥時的劑量： • 不論是換藥or停藥, 若想重新服藥，應從最低劑量重新開始服用，再每隔四週逐漸增加到那個有良好耐受性的劑量

24. 介入治療 (非藥物) 不只是病患, 照護者也需要 1.對 病患的介入治療 • 環境要有安全措施, 空間&擺設要簡單 • 行為紊亂時: 參加支持團體, 參加愉快的活動 2.對 照護者的介入治療 • 社會心理療法 • 認知行為療法 (教育) • 支持團體療法 (社會) Gwyther, 1998; Kahn et al., 1998; Brodaty and Hadzi-Pavlovic, 1990; Magai, 1995

25. 藥物的選擇 • 每個病患體質都不同 • 每一種藥物都不同,不一定適合哪一種病患 • 安全性 • 選擇與老年人常服用的多種疾病藥物皆無藥物交互作用 • 療效廣 • 失智症成因很多又會重疊,很難區分,需要療效廣的藥品 • 不論混合型、血管(中風)型、巴金氏症引起的失智 ...都有效最好 – 可能嗎?? • 能夠改善三大症狀ABC,並且降低抗精神病藥的使用

26. 阿茲海默氏症 藥物治療的發展

27. Alzheimer’s Disease - 100 years • 1907 paper by Alois Alzheimer became index case for “Alzheimer’s disease”, -- describing the neurofibrillary degeneration and senile plaques are the two histopathological hallmarks of AD; however the term did not receive broad endorsement until eighth edition of Emil Kraepelin’s “Textbook of Psychiatry” published in 1910. • The 1985articles in the Archives of Neurology “Diagnosis of Alzheimer’s disease” represent a small chapter in the prolonged efforts to characterize the distinct clinical-pathological features of Alzheimer’s disease (AD) • The recent introduction of the construct of “Mild cognitive impairment” (MCI) as a potential precursor or prodrome of the disease was another significant mile-post.

28. During the Past 40 years … • 40 years ago: AD was regarded as a hopelessly untreatable condition. Except for a handful of investigators, the area attracted little interest and virtually no support for research. • 35 years ago: the essential clinical infrastructures for longitudinal studies of well-characterized patients did not exist. • 30 years ago: idea about “cure” and “prevention” were unconceivable; such things as diagnostic criteria, standardized assessment instruments, cadres of specialized professionals, memory disorder clinics, family support groups or outreach programs, all taken for granted now, were not fully developed. • 25 years ago: the knowledge on biological underpinnings and gene associated with the disease had not been identified. • 20 years ago: animal models of the disease were not available. • 15 years ago: person risk for the disease could not be identified and the concept of clinical trials to delay the symptoms was unconceivable • Till 2004: the A beta protein hallmark lesions of the disease , could not be directly visualized in patients.

29. 阿茲海默症的 病 因 Beta-Amyloid

30. The First Drug • 1986- Tacrine first result in the New England Journal of Medicine • 1996 – Donepezil (Aricept-愛憶欣) • 1998 – Rivastigmine (Exelon-憶思能) • 2000 – Galantamine (Reminyl-利憶靈) • 2002 - Memantine for NMDA receptor antagonist • All of the drugs provide temporary relief of symptom but do not halt the progress of the disease

31. THE CHOLINERGIC HYPOTHESIS AChE and BuChE degrade ACh ACh Receptors Postsynaptic Terminal Presynaptic Terminal Action Potential Summated Potential ACh ACh receptors AChE or BuChE ACh ChE inhibitors block AChE and BuChE ChE inhibitor McNeil. Alzheimer’s Disease: Unraveling the Mystery. 1995:1–48.

32. Cholinergic Synaptic Transmission Presynaptic Acetyl CoA ChAT Choline ACh release ACh ACh ChE inhibitor ACh Choline + acetate ACh AChE ACh ACh ACh receptors Postsynaptic ChE inhibitors reduce acetylcholine hydrolysis in remaining neurons and help to normalize cholinergic function

33. Memantine (n=195) Placebo (n=198) Memantine treatment in mild-to-moderate Alzheimer’s disease :ADAS-cog p=0.002 p=0.009 p=0.003 p=0.003 Improvement  Deterioration  Peskind et al, Poster presented at AAGP 2004

34. 阿茲海默症 6年後有疫苗 • 【李寧怡╱綜合外電報導】令人聞之色變的阿茲海默症是老人痴呆症中最普遍的一種，隨著人類平均壽命不斷提高，罹患此症的老人也愈來愈多。瑞士Cytos生物科技公司研發多年的阿茲海默症疫苗CAD106，目前已進行到人體實驗階段，最快可在6年後上市。 • 阻止細胞繼續壞死 阿茲海默症的成因是腦中澱粉樣蛋白堆積形成斑塊，導致腦神經細胞退化及壞死。CAD106是將極小部分的澱粉樣蛋白嵌入空的病毒，注入人體後形成抗體，誘使免疫系統破壞腦中的澱粉樣蛋白斑塊，阻止腦神經細胞繼續壞死，中斷阿茲海默症的病程發展。科學家在動物實驗結果發現，為病鼠注射疫苗後，平均可摧毀80％澱粉樣蛋白；目前有60名阿茲海默症早期或中期病患參與為期一年的人體實驗。Cytos已將CAD106的專利權售予諾華（Novartis）大藥廠，未來可用於阻止早期阿茲海默症病情惡化，也可讓一般中老年人作預防之用，但不能治癒阿茲海默症。

41. Thank you for your attention