Rein et grossesse

1. Rein et grossesse Cours des internes 7 avril 2014 Charlotte Laurent Philippe Thorel

2. Rappels Grossesse  modifications multiples

3. Modifications anatomiques Augmentation de la taille des reins • Augmentation • de la vascularisation • du volume interstitiel • Nb de néphrons identique • + 1 à 1.5 cm • + 30% Up to date

4. Modifications anatomiques • Dilatation des cavités pyélocalicielles • Compression des uretères (D>G) par utérus gravide • Changement intrinsèque de l’uretère par progestérone (réduction tonus et péristaltisme) • A ne pas confondre avec dilatation pathologique ! Faúndes et al. American Journal of Obstetrics and gynecology. Volume 178, Issue 5, May 1998, 1082-1086

5. RENAL HEMODYNAMICS — Normal pregnancy is characterized by widespread vasodilation, with increased arterial compliance and decreased systemic vascular resistance (figure 1). These global hemodynamic changes are accompanied by increases in renal perfusion and glomerular filtration rate (table 1). In late gestation, assumption of the left lateral position is associated with increases in glomerular filtration rate and sodium excretion [20]. Humoral factors that contribute to volume regulation during pregnancy and cardiovascular and hemodynamic changes related to pregnancy are discussed separately. (See "Maternal endocrine and metabolic adaptation to pregnancy" and "Maternal cardiovascular and hemodynamic adaptations to pregnancy".) Several authors have published normal reference ranges for laboratory results in pregnant women, which vary slightly [21-23]. The following table represents one example (table 2). Increase in GFR — Glomerular filtration rate (GFR) rises markedly during pregnancy, primarily due to elevations in cardiac output and renal blood flow. Studies in both rodents and humans suggest that the increase in GFR results from enhanced glomerular plasma flow, rather than increased intraglomerular capillary pressure. The increase in GFR is observed within one month of conception and peaks at approximately 40 to 50 percent above baseline levels by the early second trimester and then declines slightly toward term [24]. Renal blood flow increases by 80 percent above nonpregnant levels. The physiologic increase in GFR during pregnancy results in a decrease in serum creatinine concentration, which falls by an average of 0.4 mg/dL (35 micromol/L) to a normal range of 0.4 to 0.8 mg/dL (35 to 70 micromol/L). Thus, a serum creatinine of 1.0 mg/dL (88 micromol/L), while normal in a non-pregnant individual, reflects renal impairment in a pregnant woman. Blood urea nitrogen (BUN) levels fall to approximately 8 to 10 mg/dL (2.9 to 3.9 mmol/L) for the same reason. Mechanisms — The mechanisms for decreased vascular resistance and increased renal plasma flow during pregnancy are not fully understood. Reduced vascular responsiveness to vasopressors such as angiotensin 2, norepinephrine, and vasopressin is well-documented [25]. Nitric oxide synthesis increases during normal pregnancy and may contribute to the systemic and renal vasodilation and the fall in blood pressure [26,27]. The ovarian hormone and vasodilator relaxin appears to be a key upstream mediator of enhanced nitric oxide signaling in pregnancy. Relaxin is a peptide hormone in the insulin family; it is normally produced in the corpus luteum, and in pregnancy is secreted in large amounts by the placenta and decidua in response to human chorionic gonadotropin (hCG) [28]. Relaxin increases endothelin and nitric oxide production in the renal circulation, leading to generalized renal vasodilation, decreased renal afferent and efferent arteriolar resistance, and a subsequent increase in renal blood flow and GFR. Chronic administration of relaxin to conscious male and castrated female rats mimics the renal hemodynamic changes of pregnancy (20 to 40 percent increase in GFR and renal plasma flow); these changes can be abolished by the administration of a nitric oxide synthase inhibitor [29]. In pregnant rats, increases in GFR and renal plasma flow can also be abolished by the administration of antirelaxin antibodies or by ovariectomy [30]. Estimation of GFR — Management of pregnant women with preeclampsia or preexisting kidney disease requires an understanding of whether the GFR (and therefore, disease severity) is changing or stable; knowledge of the absolute value of the GFR is not usually needed. Changes in GFR are best identified by monitoring changes in the serum creatinine concentration. A rising serum creatinine concentration implies a reduction in GFR, a falling level indicates improvement, and a stable value usually reflects stable function. Among women with a normal or near normal serum creatinine at baseline, a small rise in serum creatinine can reflect a marked reduction in GFR. (See "Assessment of kidney function".) Assessment of renal function with a 24-hour urine collection for creatinine clearance is cumbersome for the patient, and is of limited accuracy in pregnancy [31]. Overcollection and undercollection of 24-hour urine samples appear to be more common in pregnancy than in nonpregnant women [31]. This may be due, in part, to urinary stasis from dilatation of the lower urinary tract in pregnancy; several hundred milliliters of urine can be trapped in the dilated ureters, resulting in a significant lapse between urine formation and urine collection. Estimates of GFR based on the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation are also inaccurate during pregnancy; studies of GFR with measured values obtained by inulin clearance in early and late normal pregnancy and in pregnancies complicated by renal disease or preeclampsia show that MDRD substantially underestimates GFR during pregnancy and cannot be recommended for use in clinical practice [32,33]. (See "Assessment of kidney function", section on 'Limitations of using creatinine clearance' and "Assessment of kidney function", section on 'Estimation equations'.) Modifications de l’hémodynamique rénale Réduction de la réponse aux vasopresseurs ? Angiotensine 2/ Vasopressine/ Norépinéphrine Augmentation compliance artérielle Augmentation de la synthèse de NO ? Relaxine ? Reproduit sur modèle murin Placenta Diminution des résistances artérielles Augmentation de la perfusion rénale Dès 1 mois Max 50% début 2èT puis retour à la normal progressif Augmentation du débit cardiaque Attention : une petite augmentation de la créatinine sérique peut refléter une réduction marquée du DFG Up to date

6. Modifications de la pression artérielle American Society of Hypertension 2009

7. Autres Modifications • Nouveau pt d’équilibre du Na • Diminution de la natrémie de 4 à 5 méq • Diminution de l’osmolalité = 270 mosm/kg • Diminution uricémie • Nadir 119-178 µmol/L à 22-24 SA (hémodilution +augmentation du DFG) • Augmentation de la Pu physiologique • Max 300 mg/j • Dysfonction tubulaire proximale • Réduction de la réabsorption du glucose/phosphate/A. urique.. • Immunité • diminution de la voie TH1 pour tolérer le fœtus et • Augmentation de l’activité TH2 (risque poussée maladie médiée par TH2 => lupus) Women, kidneydisease, and pregnancy. Smyth A, Radovic M, Garovic VD. AdvChronicKidney Dis. 2013 Sep;20(5):402-10. doi: 10.1053/j.ackd.2013.06.004.

8. En résumé The kidney and hypertension in pregnancy. THE KIDNEY BRENNER RECTOR 8th edition

9. Situations multiples Gestion d’une grossesse en cours ou à venir Néphropathie connue Dialyse Transplantation rénale Grossesse en cours HTA Apparition d’une protéinurie Insuffisance rénale aigue Post partum Bilan pré éclampsie Persistance protéinurie ou HTA

10. Maladies rénales décompensées par la grossesse • Lupus • Diabète • SAPL • MAT • Sclérodermie

11. Lupus : risque maternel • Fécondité normale sauf si • SAPL associé • insuffisance rénale > 3 mg/L • traitement antérieur par agent alkylant Des risques +++ • de poussée • ATCD de nbreusespoussées • Signesd’activité de la maladiedans les 6 moisprécédant la grossesse • Arrêt du PLAQUENIL • de PE • de 15 à 35 % (30%++) vs pop générale • de complications maternofoetales • diminuési pas de pousséedepuis 12 à 18 mois (min 6 mois) • de progression de l’insuffisance rénale Stanhope et al. Clin JASN 2012 Dec;7(12):2089-99. Smyth et al. Clin JASN 2010 Nov;5(11):2060-8.

12. Lupsu : risque maternel 37 études 2751 grossesses Néphropathie lupique associée à Prématurité HTA Prééclampsie Risque PE x 37,1 si Classe 3 ou 4 vs 11,1% PBR non recommandée avant grossesse mais à discuter Stanhope et al. Clin JASN 2012 Dec;7(12):2089-99.

13. Lupus : risque foetal Etude saoudiennerétrospective entre 1980 et 2006 396 grossesseslupiques vs pop générale • Mort foetale in utero : 29,7% vs 14,7 % • Néphropathielupique OR = 7,3 • SAPL OR = 3,9 • Pousséelupique pendant la grossesse OR = 1,9 • Prématurité 26,7% vs 5,8% • Néphropathielupique(OR, 18.9), • Ac anti-Ro (OR, 13.9), • hypertension (OR, 15.7), • pousséelupique(OR, 2.5) • RCIU Al Arfaj et al. Lupus 2010 Dec;19(14):1665-73.. Smyth et al. Clin JASN 2010 Nov;5(11):2060-8.

14. Lupus et grossesse : contre indications • Poussée lupique récente ou actuelle (plus de 6 mois, idéalement 12 mois) • Corticodépendance > 0,5 mg/kg/j ? • Insuffisance rénale DFG < 40 mL/min ? • Protéinurie abondante • HTA sévère • HTAP • Valvulopathie mal tolérée • Traitements incompatibles Nathalie Costedoat-Chalumeau CHU Pitié-Salpétrière Centre référence pour le lupus/SAPL Soc néphrologie 2007

15. Surveillance chez patiente lupique Smyth et al. Clin JASN 2010 Nov;5(11):2060-8.

16. Lupus : traitement Poursuite PLAQUENIL ++++ Risque thombotique augmenté par la grossesse LED + SAPL vrai Anticoagulation curative par HNF ou HBPM • LED + SAPL • obstetrical (3 FCP ou 1 PCT) • biologique • Aspirine • Discuter anticoagulation préventive • Immunosuppresseurs si poussée lupique ou découverte de maladie • CTC (poussée ou entretien si présent avant grossesse) • Imurel (entretien, ne pas nécessairement l’arrêter si maladie équilibrée) • ACN (induction) • Ig IV se discutent si maladie réfractaire aux autres traitements Smyth et al. Clin JASN 2010 Nov;5(11):2060-8.

17. En pratique, avant la grossesse, devant toute néphropathie S’assurer de la quiescence de la maladie HTA contrôlée Pu contrôlée Avec médicaments non tératogènes Discuter aspirine S’assurer de la prise du plaquenil Prévenir la patiente des risques encourus

18. HTA et grossesse : comment mesurer la PA pendant la grossesse ? Mesures de consultation Brassard manuel non automatisé = gold standard pendant la grossesse Position assise ou DLG ISSH guidelines Brassard automatisé pour automesure non validé pdt la grossesse mais automesure semble pratique acceptable et même à privilégier ? 530 nulli ou multipares Mesure PA dans clinique japonaise à chaque visite médicale Mesure PA tous les matins à domicile PAS et PAD en clinique plus élevée chez nullipares (P = 0.02/P <0.0001) Mais pas de différence sur automesures à domicile Ishikuro et al. AJH 2013 Jan;26(1):141-8.

19. Définition de l’HTA pendant la grossesse PAS ≥ 140 mm Hg ou PAD ≥ 90 mm Hg en consultation • A n’importe quel terme de la grossesse • Confirmée à deux occasions ≠ Spécifiques à la femme enceinte: • HTA modérée: 140-159/90-109 mm Hg • HTA sévère: ≥ 160/110 mm Hg 6 à 8% des grossesses 10-15% mortalité maternelle (pays riches) jusqu’à 25% en Amérique du sud ISSH guidelines Sfhta 2011 American Society of Hypertension 2009

20. Si PA élevée en consultation Confirmer le diagnostic par des mesures ambulatoires. Indispensable avant de traiter. => Réalisation d’automesurestensionnelles à domicile sur 3 jours selon la règle des 3. • multicentrique française. • Automesuresà domicile • 45 femmes enceintes sans comorbidité • Avant 15 SA • Entre 15 et 27 SA • Après 28 SA Limites supérieures chez la femme enceinte: 118/73 mm Hg (T1) 117/73 mm Hg (T2) 121/80 mm Hg (T3) Sfhta 2011 Denolle T et al. American journal of hypertension 2005; 18 : 1178-1180

21. Intérêt de la MAPA ? • Intérêt diagnostique: Quelque soit le terme de la grossesse car réaction d’alarme fréquente! Aide à la décision de mise en route du traitement ou à son arrêt dans l’HTA chronique. • Intérêt pronostique vers 24 SA: Perte ou inversion du cycle nycthéméral, HTA nocturne. VPN: 90%. Corrélée à la PE (notamment précoce < 34 SA) , au RCIU, à la prématurité. • Intérêt thérapeutique: Recherche d’hypotension iatrogène et adaptation de la chronothérapie +++. Data + 2DS ESH 2007 - Sfhta 2011 Denolle T et al. American journal of hypertension 2005; 18 : 1178-1180

22. HTA et grossesse : pourquoi ? • Terrain: femmes en surpoids ou obèses, HTA gravidique, diabète gestationnel et symptômes évocateurs • Fréquent : 1 grossesse sur 5 • SAS: Hypoxie chronique, activation du système nerveux sympathique, activation du stress oxydatif et de l’inflammation, insulinorésistance accrue, synthèse d’adiponectine. • Dysfonction endothéliale avec ischémie vasculo-placentaire • Risque HTA X 4 • Risque diabète gestationnel X 2 Défaut de placentation (Cf cours Philippe) SAS et grossesse: y penser ! Pamidi et al. Am J ObsGyn 2014 Jan;210(1):52.e1-52.e14. Sfhta 2011 Olivarez SA et al. Am J Perinatol. 2011 Sep;28(8):651-8

23. HTA : cause importante de morbidité maternelle 2è cause de mortalité maternelle Shang et al. Hypertens pregnancy 2003;22(2):203-12. Alexander et al. EurJ ObstetGynecolReprodBiol 2003 Nov 28;111 Suppl1:S78-87.

24. HTA et grossesse : 4 types Prééclampsie qui s’ajoute à HTA chronique : qddéséquilbretensionnel, apparition d’un protéinurie et de retentissement hémato ou viscéral. hyperuricémie > 350 mmol/L  HTA de la grossesse Up to date Al Khaja et al. Journal of hypertension 2014 Mar;32(3):454-63

25. Pré éclampsie : Philippe

26. PE et risque CV 31 études entre 2006 et 2012 Femmes avec ATCD prééclampsie AVC : OR = 1.76 (IC 95% 1.43, 2.21) • Intérêt de surveiller la microalbuminurie ? • Surveillance régulière au long cours • Contrôle des fdrCV ++++ Risque évènement CV après PE OR = 2,28 IC 95%(1,87-2,78) Mc Donald et al. AJKD 2010 Jun;55(6):1026-39. Risque HTA après PE RR) = 3.13 (IC 95% 2.51, 3.89) Brown et al. Eur J Epidemiol 2013 Jan;28(1):1-19. Esh 2013

27. HTA modérée et grossesse : Quand traiter ? • Diminution de moitié du risque d’HTA sévère avec ttt • OR= 0.49; (95% confidence interval (CI) 0.40 to 0.60) • Or risque d’AVC hémorragique si HTA sévère • Risque de prééclampsie : pas de différence vs placebo • RR 0.93; 95% CI 0.80 to 1.08), • En sous groupe, moins de Pu si BB- vs rien : RR 0.73; 95% CI 0.57 to 0.94) Cochrane 2014. études randomisées Femmes avec HTA modérée PAS = 140-159 mmHg et PAD = 90-109 mmHg 49 études randomisées(4523 femmes). Intérêt maternel modéré qd HTA modérée Abalos et al. Cochrane Databasesystreview2014 Feb 6;2:CD002252. Kuklina et al. Stroke 2011 Sep;42(9):2564-70.

28. HTA et grossesse : quand traiter ? • Mort fœtale : pas de différence • RR 0.71; 95% CI 0.49 to 1.02), mais une tendance intéressante (-29% de réduction de risque) • Plus intéressant avec méthyl dopa RR 0.35;95% CI 0.13 to 0.94) • Prématurité : pas de différence • RR 0.96; 95% CI 0.85 to 1.10), • RCIU : pas de différence • (RR 0.97; 95% CI 0.80to1.17) • Sauf pour bb-, plus de risque RR 1.38; 95% CI 0.99 to 1.92), -10 mmHg de PAM = -145 à 176 g sur le poids de naissance indépendant du type d’HTA ou du traitement Risque pour le fœtus : tératogénicité et diminution croissance intra utéro Abalos et al. Cochrane Databasesystreview2014 Feb 6;2:CD002252. Von dadelszen et al. J ObstGyn Can 2002 Dec;24(12):941-5.

29. HTA et grossesse : Quand traiter ? 1- PAS ≥140/90 mm Hg: - HTA gravidique + PE - HTA chronique + PE - HTA symptomatique ou avec complications 2- Dans les autres cas de figure, si PA > 150/95 mm Hg 3- HTA chronique légère à modérée: - Programmer la grossesse si possible - Arrêt des IEC, ARA II, inhibiteurs de la rénine • Allègement voir arrêt du traitement (2èmetrimestre) 4- PA ≥170/ 110 mm Hg: Urgence HTA- hospitaliser en milieu spécialisé Dans l’idéal: après un bilan en courte hospitalisation pour évaluer la sévérité de la situation! Le seuil d’intervention est discuté et discutable! Pondéré par esh 2013 mais sans nouvelle reco Sfhta 2011 ESH 2007- ESC 2011

30. HTA modérée et grossesse : comment traiter ? PE non compliquée ou HTA modérée LECRAT Pas d’IEC/ARA2 Diurétiques oui si surcharge hydro sodée CUEN

31. HTA sévère : comment traiter ?

32. HTA chronique et grossesse En pratique, anticiper les complications! • Intérêt d’une consultation « pré conceptionnelle» chez la femme hypertendue chronique pour arrêter les traitements tératogènes • Interrogatoire minutieux pour repérer la mère à risque: • ATCD personnel de PE? • Terrain familial d’HTA, de pré-éclampsie, de diabète? • ATCD d’HTA de la pilule? • FRCV : Tabac, hyper cholestérolémie connue, âge, SAS…? • Quel est l’environnement social et familial? • Dépister l’HTA pour toutes! • Prescrire un bilan initial : créatininémie, uricémie, BU, BHC, NFS plaquettes • Informer et éduquer la mère : automesure PA, BU, MAF, SF… • Echo foetale et annexielle

33. ASPIRINE • Métaanalyse • Aspirine (50-150 mg/j) précoce vs tardif • 42 études prospectives randomisées • 27222 femmes Roberge et al. Ultrasoundobsgynecol 2013 May;41(5):491-9. • Aspirine précoce controversé mais dans le doute conseillé chez femme à haut risque de PE : • ATCD HTA, lupus, SAPL, diabétique • > 1 ATCD parmi nullipare, âge > 40 ans, intervalle entre 2 grossesses > 10 ans, BMI > 35 kg/m², ATCD PE Aspirine 75mg/j de 12 SA jusqu’à la naissance Esh 2013

34. Apparition d’une protéinurie pendant la grossesse • Proteinurie physiologique pendant la grossesse = 300 mg/j D’où l’intérêt de surveiller la protéinurie dès le début de la grossesse ! Bilan immunologique s’impose Discuter PBR si signes de gravité et accessibilité à un traitement pendant la grossesse De nouveaux marqueurs biologiques ? (sflt1 PIGF)

35. PBR et grossesse • 39 études • 197 PBR pendant grossesse • 16/197 soit 7% de complications hémorragiques dont 4 graves entre 23 et 26 SA • 268 PBR post partum • 3/268 soit 1% de complications hémorragiques • Chgt de thérapeutique dans 66% des cas Avant 32 SA (faisabilité et complications) Piccoli et al. BLOG 2013 Mar;120(4):412-27

36. IRA pendant la grossesse • Définition ? • Du fait de la modification de l’hémodynamique rénale au cours de la grossesse, il est difficile de fixer une valeur seuil • Augmentation de 0,1 mg/dL ? • Créatinine > 80 µmol/L ? • Important de prélever créatinine tôt dans la grossesse pour voir les variations.

37. IRA pendant la grossesse • Pré rénales ou fonctionnelles : • DEC sur vomissement du 1er T (O,3% grossesse avant 12 SA) • Rénales ou parenchymateuses • Infection • NTA (choc septique, civd, embolie amniotique, risque nécrose corticale) • Toxique : indométacine et cocaïne • Pré éclampsie • HELLP • Stéatose aigue gravidique • MAT • Exacerbation de néphropathie • Post rénales ou obstructives • Utérus gravide • Lithiase Belenfant et al. Néphrologie et thérapeutique, nov 2010.

38. Chronologie des IRA et grossesse Obstetric Nephrology: AKI and ThromboticMicroangiopathies in Pregnancy Clin J Am SocNephrol 7: 2100–2106, 2012. doi: 10.221 Fadi Fakhouri,* Caroline Vercel,* and Veronique Fremeaux-Bacchi

39. IRA et grossesse : Facteurs de risque Hypertension artérielle Pré éclampsie Protéinurie abondante Diabète Néphropathie lupique (3-4+++) SAPL Acharya et al. AdvChronicKidneyDis.2013 May;20(3):215-22.

40. Nécrose corticale bilatérale A n’importe quel moment de la grossesse Embolie amniotique Hémorragie sévère (décollement placentaire-placenta praevia Installation brutale d’IRA oligo anurique (hypoTA, lombalgies, hématurie macroscopique) Pas de récupération à 3 semaines => Angio IRM, TDM ou artériographie).

41. IRA du 3 trimestre ou PériPartum HTA Prééclampsie Maladie rénale préexistante HELLP 25% 0,8 à 7,4 % et si HELLP, HRP, CIVD : 8 à 31% Stéatose aigue gravidique IRA MAT 60 à 90% SHU typique SHU secondaire à la grossesse SHU atypique

42. IRA fonctionnelle IRA organique Prééclampsie • sd de fuite capillaire (œdème) • vasoconstriction (aggravation de l’ischémie tissulaire) • endothéliose glomérulaire (turgescence des cellules du flocculus) • perte de fenestration des podocytes • +/- dépôts sous endothéliaux d’IgM et C3 • NTA • possible HSF 99 % de récupération totale de la fonction rénale si pas de pathologie rénale préexistante, sinon 80 % de mise en dialyse.

43. MAT • MAT secondaire à une agression endothéliale possiblement en rapport avec • déficit en facteur H du complément (SHU) • déficit en ADAMTS 13 (protéase du facteur von Willebrand) • Ac anti ADAMTS 13 acquis ou constitutionnel (PTT) le plus souvent

44. MAT • 2 Pics : • Pré partum : pic à 24 SA • Post partum : à partir de 48h en PP. Pic à 4 semaines • Certaines formes sont favorisées par : • SAPL • Infection • Contraception orale, médicaments à toxicité endothéliale (ciclosporine) • Récidive au cours de grossesses suivantes possible • Exploration du complément ++ Néphrologie et thérapeutique, mars 2010. Rein et prééclampsie. B. Moulin et al.

45. Stéatose aigue gravidique • Clinique : • Sdhépato-rénal • Ressemble à PE ou HELLP • Hyperbilirubinémie majeure • Hypoglycémie • CIVD • Diabète insipide • Hémorragie digestive CUEN Sd hépato rénal : Sd urinaire pauvre et excrétion de Na + basse. Histologie : NTA, vacuolisation lipidique des cellules tubulaires, occlusion capillaires par fibrine

46. Différencier HELLP/SAG/PTT/LED/MATT Acharya et al. AdvChronicKidneyDis.2013 May;20(3):215-22

47. IRA du 3 trimestre ou du PP Prééclampsie/HELLP Stéatose aigue gravidique IRA Critères atypiques Survenue précoce de signes de prééclampsie avant 21 semaines Hémolyse et thrombopénie persistante Aggravation clinique à 1 semaine du PP Signes extra rénaux Exacerbation maladie rénale Nécrose corticale bilatérale MAT HTA maligne

48. Persistance d’une protéinurie après la grossesse • Persistance à 3 mois du post partum • Impose un bilan de néphropathie glomérulaire

49. Grossesse et dialyse : perturbations hormonales • Dysfonction endocrines : • IRC dysfonction de la tige pituitaire et hypothalamus. • LH augmenté mais pas de pic pour l’ovulation • E2 et P sont diminués • Diminution clairance prolactine : hyperprolactinémie et infertilité • Dysrégulation du cycle menstruel • qd cl < 15 mL/min • Aménorrhée • qd cl < 5 mL/min fréquente. • Si pas d’aménorhée, anovulation fréquente 1ère grossesse en 1971 en Italie Nadeau-FredetteEnd-stage renaldisease and pregnancy. AdvChronicKidney Dis. 2013 May;20(3):246-52.

50. Un diagnostic difficile