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华中科技大学同济医学院附属同济医院 丁 虎. 基因分型指导华法林使用 起始剂量. Warfarin Metabolism Pathway. CYP2C9 和 VKORC1 变异对华法林剂量的影响. N Engl J Med 2005;352:2285-93. PLos Genetics. 2009;115:3130-3138. A Genome-Wide Association Study. 国际华法林遗传药理学协会搜集了 5700 例使用华法林治疗的病人,其中 5052 例国际标准化比值在 2 到 3 之间的用于本研究的数据分析。
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华中科技大学同济医学院附属同济医院 丁 虎 基因分型指导华法林使用 起始剂量
CYP2C9和VKORC1变异对华法林剂量的影响 N Engl J Med 2005;352:2285-93
PLos Genetics. 2009;115:3130-3138 A Genome-Wide Association Study
国际华法林遗传药理学协会搜集了5700例使用华法林治疗的病人,其中5052例国际标准化比值在2到3之间的用于本研究的数据分析。国际华法林遗传药理学协会搜集了5700例使用华法林治疗的病人,其中5052例国际标准化比值在2到3之间的用于本研究的数据分析。 遗传药理法则 临床法则 固定剂量 随机化4/5的病人用于建模 1/5 病人用于验证遗传药理法则
从互连网获取结果 根据不同的目标INR数值计算华法林用量
随着研究的进展我们发现,临床因素、人口统计变异值以及两个基因的变异——CYP2C9和VKORC1对病人华法林的剂量需求产生重要影响。随着研究的进展我们发现,临床因素、人口统计变异值以及两个基因的变异——CYP2C9和VKORC1对病人华法林的剂量需求产生重要影响。 在2007年,食品和药品监管局(FDA)在华法林的产品说明上建议在使用Warfarin前对CYP2C9和VKORC1进行基因检测,但是并没有提供一个使用遗传因素预测华法林个体治疗剂量的特殊方法。
华法林代谢通路关键酶变异的临床意义及临床检测华法林代谢通路关键酶变异的临床意义及临床检测
2. VKORC1基因突变 3. CYP4F2 基因突变 CYP4F2基因突变((rs2108622, V433M) :TT基因型使其代谢还原型Vitamin K 的活性减低 Vitamin K的量 , 因此需要增加华法令的剂量(比CC型每天增加 1mg) VKORC1-8191 (VKORC1:-1639G>A, rs61162043), 突变使基因表达减低,需要用更大剂量的华法林
4. rs11676382 in GGCX 5. rs339097 in CALU CALU 基因rs339097 变异G,增加华法令剂量14.5% 每个G需减少华法令剂量6.1%。
如何检测? 静脉采血1-2ml (10分钟) 基因组DNA提取(10分钟) 样品准备(6-8小时) 3130xl遗传分析仪器(1小时) 指导和提示临床华法林使用剂量 每周二、周五进行基因分型指导华法林剂量检测, 一般当天晚上会有结果,第二天报告可到临床医生手中。 身高 体重 合并用药
病例1. 60岁男性2009年行冠脉搭桥+二尖瓣置换术,术后每日口服阿司匹林1片、华法林2.5mg*。2010年起间断出现肉眼血尿,多于就医用抗感染治疗。2012年9月全程鲜红色,无痛,伴排尿困难、腰部酸胀。2012年9月11日B超提示“肾脏小结石和膀胱肿瘤”而手术,结果示膀胱内凝血块 患者2012年9月11日入院后即停用阿司匹林和华法林抗凝,9月12日INR 5.64。 基因分型提示患者CYP2CP*3为CC纯合突变型,属华法林极低剂量组,根据NEJM文献公式计算的建议剂量为6 mg/week
结论: CYP2C9 突变型 VKORC1突变型 结论: CYP2C9 突变型 VKORC1突变型 建议:建议剂量 6 mg/week
多 大 获 益 ? Epstein 896病人 (基因分型) 随访6个月 Vs. 2688 历史对照 Mayo Clinic 与历史对照组相比,基因分型队列总体的住院率下降31%,因出血或血栓的住院减少28%。 在应用华法林前对患者进行基因检测可能改善应用华法林的安全性和有效性。 J Am Coll Cardiol 2010;55:2804-2812
基因诊断项目转化的技术问题——以华法林基因诊断为例基因诊断项目转化的技术问题——以华法林基因诊断为例
传统检测方法的局限性 酶切:容易出现假阳性和假阴性 探针:灵敏度和特异性高,但价格昂贵 测序:诊断金标准,但步骤繁琐 耗时长(2天),价格昂贵 专门机器,专门人员维护
展望和小结 基因诊断在疾病易感风险预测,临床用药指导和安全评估等个体化医疗中华法林的安全窗口小,CYP2C9,VKORC1,CYP4F2和GGCX基因预报其使用剂量能明显改善临床实践,有重要临床意义