היפונתרמיה

1. היפונתרמיה “Soda (Sodium carbonate, Na2CO3) from the Egyptian salt lakes, and Potash (Potassium carbonate, K2CO3), obtained from the ashes of plant material, were known since Antiquity and used for washing.. The name soda is derived from Arabic Sudâ (soda). …” “There was made no difference between both substances, which were named by the Israelites neter, by the Greek νιτρον (nitron) and by the Romans nitrum (cf. Nitrogen).”

2. היפונתרמיה- רקע • נתרן הוא המלח המרכזי בנוזל החוץ תאי • רמות הנתרן משקפות את היחס בין נתרן ולמים • היפונתרמיה מעידה על: • אובדן של נתרן יותר מאובדן של מים • צבירת מים יותר מצבירת מלח • בפרקטיקה היפונתרמיה (ריכוז נתרן פחות מ135 מילימול לליטר) מלווה, כמעט תמיד, באוסמולריות נמוכה של הפלזמה • נתרן והמלחים הנלווים אליו מהווים כ- 86% מאוסמולריות הפלזמה • מדובר בהפרעת המלחים השכיחה ביותר- מופיעה ב- 15-30% מהמאושפזים • Osmolarity: The concentration of osmotically active particles in solution, which may be quantitatively expressed in osmoles of solute per liter of solution. • The normal plasma osmolarity is in the range of 280-300 mOs/kg.

3. ויסות מאזן מים ונתרן בגוף • אלדוסטרון- משחלף אשלגן בנתרן ב- distal tubule • ADH (antidiuretic hormone)- גורם לספיגה מחדש של מים ב- collecting ducts • אנגיוטנסין II- גורם לספיגה מחדש של נתרן ב- proximal tubule • ANP(atrial natriuretic peptide)- גורם לדיכוי של מערכת הרנין-אנגיוטנסין ומביא להפרשה של נתרן מה- collecting duct

4. התמונות של הריסון Aquaporin-2=ADH Na-Cl-K transporter in the thick ascending limb of loop of henle- תנועה פסיבית של נתרן ועימו אשלגן וכלור. הפוסיד פועל על טרנספורטר זה ENac- activity is tightly regulated in the kidney by alsosteron,

5. היפונתרמיה- היוצאים מן הכלל • הוזכר שלרוב ההיפונתרמיה מופיע במצבים של אוסמולריות נמוכה בדם, משמע: "היפונתרמיה היפוטונית" • ישנם מצבים חריגים: • היפונתרמיה שאינה היפוטונית: נובעת מנוכחותם של חומרים פעילים אוסמוטית, בריכוזים גבוהים אשר מושכים מים מהתאים אל הרווח החוץ תאי. לדוגמא- מניטול, גלוקוז, חומר ניגוד. האוסמולריות הנמדדת תהה גבוהה במקרים אלו. • פסאודוהיפונתרמיה: בריבוי של שומנים ו/או חלבונים בפלזמה יש מיעוט של מים בנפח נתון של פלסמה. מיעוט מים פירושו מיעוט של נתרן. המכשיר המחשב את כמות הנתרן מושפע מנפח הפלזמה ולא מנפח המים בפלזמה. האוסמולריות הנמדדת תהה תקינה. • Calc. osm= 2XNa+Urea+Glucose • The most commonly used instrument in modern laboratories for Measured osm is a freezing point depression osmometer. This instrument measures the change in freezing point that occurs in a solution with increasing osm.

6. היפונתרמיה- יוצאי דופן • Corrected Na= Na+(Gluc-5)/3.5 בערכים של מילימול לליטר • Corrected Na=Na+0.2TG הנתרן בערכים של מילימול לליטר; הטריגליצרידים בערכים של גרם לליטר • Corrected Na=Na+0.025TP הנתרן בערכים של מילימול לליטר; חלבוני הסרום בערכים של גרם לליטר

7. היפונתרמיה- סכמה • סימנים וסימפטומים שעוזרים לנו להעריך מצב וולמי: • פה יבש • מיעוט במתן שתן • שתן כהה • עיניים שקועות • חוסר יצור דמעות • עייפות/הכרה ירודה • היפותנשן • טרוגור ירוד • מילוי קפילרי איטי • בצקות

8. A decrease in skin turgor is indicated when the skin (on the back of the hand for an adult or on the abdomen for a child) is pulled up for a few seconds and does not return to its original state. A decrease in skin turgor is a late sign of dehydration. The nail blanch test, also called the capillary nail refill test, is performed on the nail beds as an indicator of tissue perfusion (the amount of blood flow to tissue) and dehydration

9. היפונתרמיה- סכמה • תמיד נשאל: מה ערך הנתרן בשתן? • דוגמאות: • באי ספיקת לב תפוקת הלב ירודה ולחץ הדם ירוד. מופעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין אלדוסטורון המביאה לספיגה מחדש של נתרן. ADH מופרש כשהאוסמולריות של הדם גבוהה ו/או בירידה של הנפח התוך כלי ומביא לספיגה מחדש של מים. כאן הוא מופרש מהטעם השני. • בתסמונת נפרוטית כאשר האלבומין בפלזמה פחות מ- 20 גרם לליטר לחץ הדם ירוד ואותן המערכות מתעוררות • בשחמת הכבד יש יתר לחץ דם פורטלי עם זרימת דם מוגברת למערכת הספלנכית אך ירידה בזרימה בשאר המערכות הפריפריות • באי ספיקת כליות הכליות מתקשות בפינוי נוזלים ומלחים. אין הפעלה של מערכות לספיגה מחדש של נתרן. U[Na] יותר מדויק מFENa Fenske W, Stork S, Koschker AC, Blechschmidt A, Lorenz D, Wortmann S, Allolio B. Value of fractionaluric acid excretion in differential diagnosis ofhyponatremic patients on diuretics. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2991-7.

10. היפונתרמיה- סכמה • תמיד נשאל: מה ערך הנתרן בשתן? • אובדן נוזלים בעיקר מה- GI ומהכליה. הברורצפטורים מרגישים שהנפח החוץ תאי ירוד ומשתחרר ADH המביא לספיגה מחדש של מים • הקאה יכולה לגרום גם להיפונתרמיה דרך אובדן כלייתי כאשר נוצרת בססת מטבולית וכפיצוי הכליה מפרישה ביקרבונט. עם הביקרבונט מופרש נתרן. • Cerebral salt wasting מתבטא בהפרשה של BNP (brain natriuretic peptide) המדכא את מערכת הרנין-אנדיוטנסין- אלדוסטורון. בתאחיזה למחלה תוך גולגלתית • היפונתרמיה כתוצאה משיתון היא לרוב בשל תיאזיד ולא בשל פוסיד. ה- Loop diuretics מורידים את הטוניות של המדולה ופוגעים ביכולת ריכוז השתן. כתוצאה מכך ה- ADH מוגבל ביכולת ספיגה מחדש של מים ולא נוצרת היפונתרמיה. התיאזיד להבדיל גורם לאובדן של נתרן ללא כשל בפעילות הADH

11. היפונתרמיה- סכמה • בSIADH הפרשת הADH נעשית בלי טריגר מתאים של היפוולמיה או היפראוסמולריות. בקרה פיזיולוגית על הפרשת הADH נעשית ב2 אתרים: • CNS דרך אוסמורצפטרים בהיפותלמוס ומרכז בחילה והקאה. • בבית החזה דרך ברורצפטורים ובקרה עצבית SIADH הוא פועל יוצא של בעיות בCNS דוגמת אוטם, מננגיטיס, טראומה ופסיכוזה, בעיות ראתיות דוגמת דלקת ריאות, הנשמה בלחץ חיובי וTB, גידולים המפרישים DH דוגמת small cell lung CA תרופות דוגמת נוגדי דיכאון, כמותרפיה, נורולפטיקה, NSAIDS, פרוקור ועוד • למעשה החולים אינם אאוולמים אלא במצב של “subclinically volume expanded" • בתת תריסיות המנגנון של היפונתרמיה אינו לגמרי ברור. ככל הנראה יש שילוב ירידה בתפוקת הלב אשר מעוררת את הברורצפטורים וירידה בGFR הגורמת לפחות מים להגיע לאזורי הכלייההאחריים על הפרשתם • בחסך בגלוקוקורטיקואידים יעלה הADH שבדרך כלל מדוכא על ידי הקורטיזול. להבדיל חסר באלדוסטרון לבדו יגרום להיפונתרמיה היפוולמית.

12. SIADH • הריסון מונה 4 סוגים של SIADH שאינם בתאחיזה עם סיבת הSIADH- • בכשליש מהחולים יש הפרשת ADH לא סדירה, ללא קשר בין האוסמולריות בפלזמה ורמת הADH- • חוסר יכולת לדכא את הפרשת הADHבירידה באוסמלריות הפלזמה, תוך שמירה על תגובת ADH מסודרת במצבי היפראוסמולריות • שינוי באוסמוסטאאט עם תזוזה של העקומה שמאלה • חולים ללא ADH בהם יש חומר דמוי ADH או הפעלה תמידית של המערכות שבד"כ תלויות בADH

13. SIADH

14. היפונתרמיה- סכמה • אם החולה אאוולמי אבל הנתרן בשתן קטן מ20 ? • Beer Potomania/Psychogenic polydipsia הכליות אינן מסוגלות ליצר שתן מדולל יותר מ50 מילימול לליטר. במצבים של שתיית מים מרובה עם מיעוט מלחים תיווצר היפונתרמיה עם אוסמולריות שתן הקטנה מ100. אוסמולריות שתן הגדולה מ-200-100 מצביעה על SIADH וחבריו • בבירה יש ריכוז נתרן של 1-2 מילימול לליטר • איך נטפל? חידוש תזונה רגילה או אינפוזיה של נורמל סליין

15. החפומתרמיה- קליניקה • היפונתרמיה גורמת לתפיחה כללית של תאים • כפועל יוצא הסימפטומים הם נוירולוגים ומשקפים בצקת של תאי המח המצויים בתוך גולגולת מגבילה • כשיש היפונתרמיה חריפה יש יציאה של יונים תוך תאים- נתרן, אשלגן, כלור מהתאים • בהיפונתרמיה כרונית (נמשכת מעל 48 שעות) יש יצאה של אוסמוליטים אורגניים דוגמת קראטין, גלוטמאט, מתאי המח • בהיפונתרמיה כרונית אסימפטומטית יש עדיין סיכון לנפילות בשל פגיעה נוירולוגית ובנוסף יש ירידה בדחיסות העצם מה שמגביר עוד יותר סיכון לשברים • תיקון של היפונתרמיה כרונית שאינו איטי דיו לא מאפשר את האגירה המחודשת של האוסמוליטים האורגנים בתאי המח ומסכן באובדן של אוליגודנדרוציטים ולosmotic demyelination syndrome (ODS) • הODS פוגע במיוחד בפונס ויכול להתבטא כLOCKED IN SYNDROME, הכרה ירודה, דיפלופיה, דיספגיה, פרפרזיס וכד'

17. היפונתרמיה- סכמה

18. היפונתרמיה-תיקון • תיקון מתבסס על חומרת הסימפטומים • בסימפטומים חמורים- התכווציות נטפל תמיד בסליין היפרטוני 1.8-3% כאשר השאיפה היא להעלות את הנתרן ב1-2 מיליאקוולנט לשעה ב2-3 שעות הראשונות או עד העלמות הסימפטומים. השאיפה לתיקון של פחות מ10 מיליאקוולנט ב24 שעות הראשונות על מנת להימנע מדה-מילניזציה אוסמוטית. • בסימפטומים קלים- קצב התיקון לא יעלה על 0.5 מיליאקוולנט לליטר לשעה. בSIADH נטפל בסליין היפרטוני רק שסימפטומים נמשכים או שנתרן לא יורד למרות הגבלת נוזלים. • חולים עם היפנתרמיה כרונית יהיו פחות סימפטומטים ויותר חשופים לODS • יש אפשרות להשתמש באנטגוניסטים לADH בהיפונתרמיה אאוולמית והיפרוולמית Na per L infusate=(infusate Na- serum Na)/(TBW+1) TBW=0.6XIBW(X0.85 if elderly or female) • 3% NaCl has 513 mEq/L of Na and Cl. • 0.9% contains 154 mEq/L of Na and Cl. • 0.45% NaCl has 77 mEq/L of Na and Cl.

19. היפונתרמיה תיקון • הגבלת שתייה בSIADH: • (urinary [Na]+[K]/plasma [/Na]) • הגבלת שתייה של מתחת ל500מ"ל ביממה אם היחס גדול מ1 • הגבלת שתייה של 500-700מ"ל אם היחס סביב 1 • ביחס קטן מ1 הגבלת שתייה של כ1000 מ"ל • לעיתים מוסיפים לחולים שאינם מגיבים לטיפול סטנדרטי כדורי מלח ופוסיד. הפוסיד פוגע ביכולת לרכז שתן וכדורי המלח מאזנים את אובדן הנתן שבשיתון

20. היפונתרמיה – מקרה שהיה כך היה, מ.ב. • תאריך פניה- 9/10/10 • פרטים אישיים- בת 47, נשואה, ילידת ישראל, מתגוררת בשוויץ, אך חזרה ארצה לפני חודשיים • סיבת הפניה- קושי בנשימה, כאבים בחזה, חולשה כללית • מחלה נוכחית- בת 47, ברקע דיכאון, יל"ד, אי ספיקת לב עם החמרה רסנטית, התקבלה עם כאבים בחזה, קוצר נשימה והרגשה כללית רעה מיומיים טרם קבלתה. הכאבים אינטרמיטנטים במהלך היממההארונה טרם קבלתה. שוללת חום. לדברי המשפחה כאב בחזה כפי שמתארת בקבלתה היא תלונה שמלווה אותה לסירוגין מזה זמן. החולה שוחררה מאשפוז בפנימית ב' הה"צ מספר ימים טרם קבלתה. אז אושפזה בתמונה של החמרה באי ספיקת לב. באישפוזה הייתה היפונתרמיה ששויכה לSIADH הן בשל הבעיה הראיתית והן בשל טיפול תרופתי. תחת אשפוז הופחת מינון SNRI, אפקסור. יומיים טרם קבלתה פנתה למיון בתלונות דומות לתלונה הנוכחית ונמצאה היפונתרמיה. פר אנמנזה שתתה באותה העת מעל ל-4 ליטרים. שוחררה לביתה עם המלצה להגבלת נוזלים של עד 1.5 ליטר. לדבריה עשתה כן. מאז השחרור לא בצעה שינויים בתרופות. מציינת שבחודש האחרון הינה בדיאטה דלת גלוטן וללא סוכר (אך אוכלת הרבה פירות).

21. היפונתרמיה – מקרה שהיה כך היה, מ.ב. • רקע: • דיכאון- מטופלת במגוון תרופות • יל"ד- יחסית חדש, עמיד, מטופלת בCCB וBB מזה זמן קצר • אי ספיקה לבבית- התגלתה באשפוז קודם בפנימית ב10/10. באקו היפוקינזיה גלובלית. סיבת האי ספיקה אינה ברורה. הוחלט באשפוז הקודם שאינה לצינטור אלא לטיפול שמרני במרפאת אי ספיקת לב. • ראתי- פר CTPE שבוצע באשפוז הקודם הועלה חשד לסרקואיד. נראתה על ידי דר' פרידלנדר בע"כ אשר גרס שסיכוי לסרקואיד נמוך וכל הפתולוגיות בCT יכולות להיות מוסברות על ידי הגודש. התבקשה לבצע CT חזה ללא חומר ניגוד בקהילה ולשוב למרפאת הריאות בע"כ עם הפענוח. טרם בוצע.

22. היפונתרמיה – מקרה שהיה כך היה, מ.ב. • תרופות בבית: • CLONIDINE ,NORMOPRESAN - אלפא-2-אדרנרגיק- אגוניסט, מפעיל רצפטורים אדרנרגים בCNS ובכך גורם להפחתת השחרור האדרנרגי מהCNS. אינדיקציה מורשת FDA- יל"ד ראשוני. אינדיקציות שאינן מורשות FDA- גמילה מאופיואידים, ניקוטין, טיקים, גלי חום, ADHD וכד' • PROTHIAZINE, PHENERGAN- חסם תחרותי של רצפטורים מסוג H1 (מתווחברונכוקונטריקציה, גרד, תנועתיות מעי ועוד). אינדיקציות מורשות FDA- אלרגיה, סדציה, בחילות וכד'. אינדיקציות שאינן מורשות FDA- אינסומניה • CLONAZAPAM, CLONEX • DIAZEPAM, ASSIVAL • VENALAFAXINE, EFEXOR- SNRI. אנטי דיכאוני. ריבוי הטוויות שאינן מורשות FDAדוגמאתOCD, ADHD ועוד

23. היפונתרמיה – מקרה שהיה כך היה, מ.ב. • תרופות בבית המשך- • QUETIAPINE FUMARATE, SEOQUEL- אנטיפסיכוטי. אנטגוניסט של רצפטורים רבים בCNS- 5HT, דופמין, היסטמין, אלפא-אדרנגיק. באישור הFDA ניתן למחלהביפולרית, סכיצופרניה, דיכאון וכד' • MIRTAZAPINE, REMERON- אנטי דיכאוני- טטרציקלי. מכניזם לא לגמרי ברור. מאושר FDA לדיכאון מאג'ורי. הטויות שאינן מאושרת FDA- חרדה, OCD וכד' • AMLODIPINE, AMLOW- CCB, טיפול ליל"ד • METOPROLOL- BB, טיפול לאי ספיקת לב ויל"ד • ENALAPRIL- ACE-I, טיפול לאי ספיקת לב ויל"ד

24. היפונתרמיה – מקרה שהיה כך היה, מ.ב. • מדדים בקבלתה- טמפ' 36.8, דופק 82 סדיר, ל"ד 126/90, סטורציה 94% בRA • בדיקה גופנית- • בדיקה נוירולוגית- עירנית, משתפת פעולה ומגיבה לעיניין, דיבור מעט איטי וSLURRED. בדיקת אישונים- שווים ומגיבים לאור, גם בבדיקת שאר עצבים קרניאלים ללא ממצא פתולוגי. בדיקת כח גס- תקין ושווה דו"צ בגפיים תחתונות ועליונות. בבינסקי שלילי- דו"צ. • לב- איוושה סיסטולית בכל התחנות, סדיר, דפקים נמושו מלאים וסדירים בDPדו"צוברדיליאס ימין • ריאות- חירחורים בבסיסי הריאות דו"צ, כניסת אויר שווה דו"צ • בטן- רכה, שמנה, רגישות קלה בבטן תחתונה- דו"צ, ללא סימני גירוי צפקי, נשמע ניע עיר, לא נמוש כבד או טחול • גפיים- ללא בצקות דו"צ • סטטוסוולמי- מילוי קפילריוטרוגור תקינים

25. היפונתרמיה – מקרה שהיה כך היה, מ.ב. • בדיקות עזר: • צל"ח- ללא שינוי משמעותי מצל"ח מה5/10/10- גודש ללא תסנין או תפליט • CT חזה- רזולוציה של הממצאים שהצפו בCT של אשפוז קודם, כעת ללא רושם למחלה אינטרסטיצילית או ריאתית כרונית • ביוכימיה מקבלתה בסרום- נתרן-116, אשלגן-3.6, גלוקוז-6.8, קראטינין-68,, טרופונין- 0.028, • ספירה מקבלתה- לויקוציטים-13000, ניוטרופילים-60%, המוגלובין-12.5, טסיות-320,000 • שאלות: האם היפונתרמיה אמיתית? סימפטומטית? איך נברר את ההיפונתרמיה? איך נטפל?

26. היפונתרמיה- היוצאים מן הכלל • ישנם מצבים חריגים: • היפונתרמיה שאינה היפוטונית: נובעת מנוכחותם של חומרים פעילים אוסמוטית, בריכוזים גבוהים אשר מושכים מים מהתאים אל הרווח החוץ תאי. לדוגמא- מניטול, גלוקוז, חומר ניגוד. האוסמולריות הנמדדת תהה גבוהה במקרים אלו. • פסאודוהיפונתרמיה: בריבוי של שומנים ו/או חלבונים בפלזמה יש מיעוט של מים בנפח נתון של פלסמה. מיעוט מים פירושו מיעוט של נתרן. המכשיר המחשב את כמות הנתרן מושפע מנפח הפלזמה ולא מנפח המים בפלזמה. האוסמולריות הנמדדת תהה תקינה. • אצל החולה: • אוסמולריות בדם 232 ( נורמה 270-300)

27. היפונתרמיה- סכמה

28. היפונתרמיה- סכמה • תמיד נשאל: מה ערך הנתרן בשתן? • נתרן בשתן- <8 • האם סבלה מסינדרום נפרוטי? היה כדאי לקחת PC-RATIO, איסוף שתן לחלבון או לכל הפחות סטיק שתן לחלבון ורמת אלבומין • האם הייתה בהחמרה של אי ספיקת לב? קליניקה, בדיקה פיסיקלית, תמיכה של דימות U[Na] יותר מדויק מFENa Fenske W, Stork S, Koschker AC, Blechschmidt A, Lorenz D, Wortmann S, Allolio B. Value of fractionaluric acid excretion in differential diagnosis ofhyponatremic patients on diuretics. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2991-7.

29. היפונתרמיה- סכמה • כזכור נתרן בשתן- <8 • אם אכן הייתה אאוולמית מה יכול להסביר את הנתרן הנמוך?

30. היפונתרמיה- סכמה • באאוולמיה נשאל- מה האוסמולריות בשתן? • Beer Potomania/Psychogenic polydipsia הכליות אינן מסוגלות ליצר שתן מדולל יותר מ50 מילימול לליטר. במצבים של שתיית מים מרובה עם מיעוט מלחים תיווצר היפונתרמיה עם אוסמולריות שתן הקטנה מ100. אוסמולריות שתן הגדולה מ100 מצביעה על SIADH וחבריו • בReset Osmostat אוסמולריות השתן משתנה • לחולה האוסמולריות בשתן הייתה- 62

31. היפונתרמיה – מקרה שהיה כך היה, מ.ב. • סיכום- ...בקבלתה בהכרה מלאה, אאוולמית, ללא עדות לאיסכמיה חריפה. אושפזה ברושם שההיפונתרמיה משנית לפולידיפסיה ושימוש בSNRI, יתכן עם תרומה של אי ספיקת לב. לציין אוסמולליות נמוכה בשתן שלא תומכת בSIADH. הוחל טיפול בהגבלת שתיה, פוסיד וכדורי מלח. בנוסף הופסק האפקסור והנורמופרסן אשר יכולים לתרום להיפונתרמיה. • בשחרור- נתרן 131 בסרום, שיפור קליני

32. היפרנתרמיה- הקדמה • היפרנתרמיה הינה תמיד מצב של היפראוסמולריות עם כיווץ של המרווח התוך תאי • היפרנתרמיה נוצרת במצבים של אובדן נוזלים ללא הכנסת נוזלים מספקת- בעיקר במונשמים, חולים, פעוטים עם שילשול היפוטוני • המח מגיב בהכנסת מומסים לתאים ובעקבות זאת יש מעבר מים מהנוזל החוץ תאי לתוך תאי ובכך מונע כיווץ תאים • בהיפרנתרמיה קשה של מעל 160 מילימול ליטר או כזו שהתפתחה מהר- תוך 12 שעות נוכל לראות דמם מוחי, שקיעה בהכרה, התכווצויות

33. היפרנתרמיה- סיבות

34. היפרנתרמיה- סיבות

35. היפרנתרמיה- תיקון • טיפול דורש התייחסות לבעייה שבבסיס ההיפרנתרמיה והקטנת הנתרן בסרום על ידי שימוש בנוזל היפוטוני. • נוזל דרך מערכת העיכול הינו בטוח יותר מנוזל IV • במתן IV ניתן D5W או חצי נורמל סליין (אלא אם כן יש לחולה בעייה המודינמית שמצריכה נוזלים איזוטונים) • מהירות התיקון- אותם כללים כמו בהיפונתרמיה • הנוסחא להערכת החסר בנוזלים עוזרת: DEF=0.5XWX((Na_m/Na_t)-1) בנשים לכפול ב0.4 במקום ב0.5; המשקל בק"ג; Na_t זה נתרן המטרה; NA_m זה הנתרן הנמדד בסרום