第四章药物代谢

第四章药物代谢 Drug Metabolism

概述 • 药物代谢：是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应，又称为生物转化。 • I相生物转反应化：官能团化反应。 • Ⅱ相生物转化反应：结合反应。

药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。 • 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。 • 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。

3 2 1 还原作用(Reduction) 水解作用 (Hydrolysis) 氧化作用（Oxidation) 第一节官能团反应(functionalization Reaction)

一、氧化作用 大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重要。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：

Drug NADP+ Fe+3 CYP CYP R-Ase Drug PC OH NADPH Fe+3 CYP CO CO Fe+2 Drug CYP CYP-Fe+2 OH hu Drug Drug O2 Fe+2 CYP H2O O2 Drug 2H+ 细胞色素P450催化羟基化反应 e- Drug e-

按药物的结构可将氧化反应分为以下几类： １、芳环的氧化２、烯烃和炔烃的氧化３、烃基的氧化４、脂环的氧化５、胺的氧化６、醚及硫醚的氧化

１. 芳环的氧化 • 含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得相应的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基化反应主要发生在其对位。如：普萘洛尔　　　　苯乙双胍 R= H 原形药物　　　　 R= OH 代谢产物

芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。 • 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西泮。丙磺舒 R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮

芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。

由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。

2. 烯烃的氧化 • 烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结合。

3. 烃基的氧化 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。

脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、酮或羧酸。 • 类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化。

4．脂环的氧化 • 含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ）的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。醋磺己脲

5. 胺的氧化 • 含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基等途径代谢。 • 仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。

6. 醚及硫醚的氧化 • 芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡。

硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化，脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥（Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine）的代谢分别如下式：硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化，脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥（Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine）的代谢分别如下式：

二、还原反应（Reduction） 1. 羰基的还原 • 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。

2.硝基和偶氮化合物的还原 • 硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。如氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺。 • 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物的苯羟胺所致。

三、水解反应（Hydrolysis） • 含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解的速度较酯慢。 • 水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。利用此特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前药，在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。

第二节结合反应 • 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡ Biotransformation)

（１）葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation）（２）硫酸结合（Sulfate Conjugation）（３）乙酰化结合（Acetylation ）（４）甲基化结合（Methylation ）（5）氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids）（６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合 (Glutathione or Mercapturic Acid Conjugation) 结合反应的分类

一、葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation） • 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。其结合过程分两步进行。

含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。由于含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢（氧化、还原、水解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，所以该过程是这些药物主要的代谢途径。含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。由于含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢（氧化、还原、水解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，所以该过程是这些药物主要的代谢途径。

含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。磺胺-N-葡萄糖醛酸苷　　丙基硫氧嘧啶-S- 　　　　　　　　　　　　　葡萄糖醛酸苷

二、硫酸结合（Sulfate Conjugation） • 含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合。但因机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。 • 该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。

沙丁胺醇硫酸酯 　　　　异丙肾上腺素硫酸酯

三、氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids） • 含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。

抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。

四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合 • 谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。

谷胱甘肽与药物的结合过程如下：

五、乙酰化结合（Acetylation） • 芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类药物在水解后，及芳硝基类药物在还原后所形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。 • 乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大，故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有较大差异。

结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。

六、甲基化结合（Methylation） • 甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿茶酚胺的灭活起着重大的作用。 • 药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。如在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类甲基化。

第三节药物代谢研究在药物开发中的应用 （the Application of Drug Metabolism Research in Drug Development）

1. 利用药物的活性代谢物开发新药 • 有些药物在体内的代谢产物仍具有活性，利用这些活性代谢物作为药物使用可以避免原来药物的某些副作用。例如地西泮（Diazepam）

2. 利用代谢活化反应，进行前药设计 • 前药设计 (Prodrug design) ，或药物的潜伏化（Drug Latentiation） • 例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羟基进行酯化得消炎镇痛药贝诺酯（Benorilate），口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用，贝诺酯对胃肠道的刺激作用比阿司匹林小。

3. 利用药物代谢，避免药物的积蓄副作用 • 软药设计（Soft drug design） • 例如肌肉松弛药阿曲库铵（Atrcurium），其季铵氮原子的β位上有吸电子基团，使其在体内生理条件下可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及由非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，半衰期仅30min，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻滞剂常见的蓄积中毒问题。

4. 利用首过代谢，避免局部用药的全身副作用 • 利用易被肝脏代谢失活的糖皮质激素，来控制哮喘症状，可采用吸入给药，药物集中在肺部吸收。并与相应的受体结合，产生抗炎作用。吸入后滞留在口腔和气管的大部分药物，通过胃肠道吸收或通过肺进入血流的部分经过肝脏被代谢失活，使其全身的副作用极小，治疗指数提高。 • 如丙酸倍氯米松(Beclometasone)在肝脏可水解成无活性的倍氯米松，避免了糖皮质激素的全身副作用。

5. 改变易代谢的结构，增加药物的稳定性 • 硬药设计（Hard drug design） • 药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失去活性，为了使这些药物保持活性，常改变一些结构，使其难于代谢失活。例如前列地尔(PEG1)，分子中的С15羟基在体内经酶氧化生成相应的酮基是代谢失活的一种主要转化形式。米索前列醇把PGE1的C-15羟基移到C-16之后，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化。

构代关系 • 类似于药物的结构与活性关系的研究，在上个世纪90年代，已出现药物的结构与代谢关系（Structure-metabolism relationships, SMRs）的研究，简称构代关系的研究。 • 该研究试图说明分子的化学结构，如立体构型（手性），结构的电性因素和亲水、亲脂性等，对体内代谢反应（代谢产物和代谢速率）的影响规律。

第四章药物代谢