Octadecansäure (= Stearinsäure)

1. Octadecansäure (= Stearinsäure) Die bei weitem überwiegende Mehrzahl der natürlich vorkommenden Fettsäuren ist aus C 2 – Bausteinen zusammengesetzt. Dies beruht auf ihrer Biosynthese aus einem biochemisch wichtigen Thioester der Essigsäure, dem Acetyl-Coenzym A. Der C 2 – Baustein stammt aus dem Essigsäurerest dieses Thioesters.

2. Octadecansäure (= Stearinsäure) In dieser Datei namens „Claisen-Kondensation“ wird der Weg der Verknüpfung jener C-2-Bausteine demonstriert.

3. Claisen-Kondensation Das a-ständige C-Atomeines Esters ist der einzige (!!) Kandidat für eine Deprotonierung mit einer Base.

4. Claisen-Kondensation Wir haben allerdings ein massives Problem, wenn wir Hydroxid-Ionen (also z.B. Natronlauge = wässrige NaOH-Lösung) als Base verwenden. Denn: das Hydroxid-Ion kann nicht nur als Base fungieren. Es kann auch als Nucleophil am positiv polarisierten C-Atom der Carboxylgruppe angreifen (siehe Abbildung). Das kann es zwar am Aldehyd und am Keton auch, aber es kann in jenen Fällen nicht zu der Weiterreaktion kommen, wie sie hier im Folgenden beschrieben wird.

5. Claisen-Kondensation Die Lösung des Problems ist: Wir müssen einfach nur die Natur der Base ändern! Wenn wir nämlich als Base das Alkoholat nehmen, das der Alkoholkomponente der Estergruppe entspricht, dann kann keine alkalische Hydrolyse des Esters als unerwünschte und noch dazu irreversible Nebenreaktion eintreten! Fungiert das Alkoholat nämlich nicht entsprechend seiner Bestimmung als Base, sondern greift es ausnahmsweise auch einmal als Nucleophil an der Estergruppe an, so ändert sich bei einem Austausch der Alkoholkomponenten rein gar nichts! Der neue Ester ist in diesem Fall absolut identisch mit dem alten Ester.

6. Claisen-Kondensation Im vorliegenden Fall wäre also Natrium-Ethanolat (= das Salz des Alkohols Ethanol, der auch als Komponente in der Estergruppe des Essigsäureethylesters vorliegt), die Base der Wahl!

7. Claisen-Kondensation Gehen wir nun in Richtung der Biosynthese von Fettsäuren. Auch diese beginnt (etwas vereinfacht betrachtet) mit der Verknüpfung zweier Ester-Moleküle. In diesem Fall werden aber keine normalen Ester im herkömmlichen Sinne eingesetzt, sondern die reaktionsfreudigeren Thioester! Konkret: Das sogenannte Acetyl-Coenzym A (siehe Abbildung; die Coenzym A – Gruppe wird hier als „CoA“ abgekürzt).

8. Claisen-Kondensation basischer Aminosäure-Rest eines Enzyms Natürlich wird im Körper nicht das stark basische und daher ätzend wirkende Alkoholat eingesetzt. Vielmehr werden solche Reaktionen durch Enzyme katalysiert, also ganz spezifische Proteine, deren Aminosäuren an den erforderlichen Stellen entsprechend basisch reagierende funktionelle Gruppen aufweisen.

9. Claisen-Kondensation basischer Aminosäure-Rest eines Enzyms Diese basisch reagierende funktionelle Gruppe greift am a-C-Atom des ersten Moleküls ein Proton ab.

10. Claisen-Kondensation basischer Aminosäure-Rest eines Enzyms Die drei H-Atome der Methylgruppe sind absolut gleichwertig. Welches dieser drei H-Atome als Proton abgegriffen wird, ist daher egal.

11. Claisen-Kondensation basischer Aminosäure-Rest eines Enzyms Lassen wir die Base in diesem Fall an dem H-Atom angreifen, das im oberen Molekül am weitesten unten eingezeichnet ist.

12. Claisen-Kondensation protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Die entstehende negativ geladene Spezies kann nun als Nucleophil am Reaktionspartner angreifen, in diesem Fall also am zweiten Molekül Acetyl-Coenzym A. Die basisch reagierende Gruppe im Aminosäure-Baustein des Enzyms hat das Proton aufgenommen und ist nunmehr logischerweise keine Base mehr (daher die Bezeichnung in der Abbildung als „protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms“).

13. Claisen-Kondensation protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Wir haben entsprechend dem Konzept der Mesomerie natürlich die Freiheit, die aus der Protonierung entstehende negativ geladene Spezies in der Abbildung auch als Carb-Anion (anstatt als Enolat-Ion) wiederzugeben. Beide mesomeren Grenzformen sind absolut gleichwertig. Für den nucleophilen Angriff ist die Wahl der mesomeren Grenzform also irrelevant. Wir wir in der Abbildung sehen, ist im Fall der Wiedergabe als Carb-Anion nur ein Elektronenpaarverschiebungspfeil notwendig (im Fall des Enolat-Ions zwei dieser Pfeile; siehe vorhergehende Folie).

14. Claisen-Kondensation protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Die Abbildung zeigt das Zwischenprodukt direkt nach der Verknüpfung der beiden Kohlenstoffketten. Bislang sind alle Schritte noch analog zur Aldoladdition.

15. Claisen-Kondensation protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Jetzt kommt aber der alles entscheidende Unterschied zwischen der Claisen-Kondensation und der Aldoladdition: Das aus dem nucleophilen Angriff resultierende negativ geladene O-Atom holt sich nicht ein Proton aus der Umgebung (aus einem Wasser-Molekül oder, wie hier angedeutet, dem protonierten Aminosäure-Rest des Enzyms), …

16. Claisen-Kondensation protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms … nein, das im vorherigen Reaktionsschritt zum O-Atom verschobene p-Elektronenpaar bewegt sich umgehend wieder zurück, unter erneuter Ausbildung der C=O-Doppelbindung, und unter Abgang der Alkoholkomponente im Fall eines „normalen“ Esters bzw., wie im vorliegenden Fall der Fettsäure-Biosynthese, unter Abgang der Thiolgruppe. Denn: Auch das Thiolat-Anion mit dem CoA-Rest ist eine sehr gute Abgangsgruppe!! Merken Sie sich diesen ganz entscheidenden Unterschied zwischen der Claisen-Kondensation und der Aldol-Addition!

17. Claisen-Kondensation a protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms b Die Abbildung zeigt das Ergebnis dieses Reaktionsschritts, einen sogenannten b-Ketoester (hier: ein b-Ketothioester). Die Claisen-Kondensation ist damit abgeschlossen.

18. Claisen-Kondensation Der Biosyntheseweg hin zum Aufbau einer Fettsäure ist jedoch noch nicht abgeschlossen. Der nächste Schritt auf diesem Weg ist eine Reduktion. In diesem Fall wird die Ketogruppe am b-C-Atom zur entsprechende alkoholischen Gruppe reduziert. Rein formell wird also Wasserstoff (2 x H) an die C=O-Gruppe addiert.

19. Claisen-Kondensation Diesem Schritt folgt eine Eliminierung. Eliminiert wird dabei ein Wasser-Molekül unter Ausbildung einer C=C-Doppelbindung.

20. Claisen-Kondensation Wiederum erfolgt nunmehr eine Reduktion. Auch hier wird rein formell 2 x H angelagert (= addiert), in diesem Fall an die C=C-Doppelbindung.

21. Claisen-Kondensation Der dabei entstehende Butansäurethioester (= Buttersäurethioester) ist nunmehr bereit für den nucleophilen Angriff eines weiteren Carb-Anions des Acetyl-Coenzym A. Die C-4-Kohlenstoffkette kann um zwei weitere C-Atome zur C-6-Kohlenstoffkette verlängert werden.

22. Claisen-Kondensation Weitere Verlängerungsschritte schließen sich sukzessive an, …

23. Claisen-Kondensation … je nach Bedarf bis zu üblicherweise 18 C-Atomen.

24. Claisen-Kondensation Stearinsäure (= Octadecansäure) Abschließend wird der Thioester noch zur freien Carbonsäure hydrolysiert.

25. Claisen-Kondensation Wir fassen die Claisen-Kondensation am Beispiel des Butansäureethylesters zusammen. Zwei Moleküle jenes Esters sowie ein Molekül Natrium-Ethanolat sind die Reaktionspartner.

26. Claisen-Kondensation Im ersten Schritt wird eines der Ester-Moleküle am a-C-Atom deprotoniert.

27. Claisen-Kondensation Das dadurch entstandene Nucleophil greift am Carboxyl-C-Atom des zweiten Ester-Moleküls an. Dadurch kommt es zu einer C-C-Verknüpfung.

28. Claisen-Kondensation Unter erneuter Ausbildung der C=O-Doppelbindung wird ein Ethanolat-Ion abgespalten.

29. Claisen-Kondensation a-C-Atom In diesem Fall geht die Reaktion noch einen Schritt weiter. Das Ethanolat ist, wie wir wissen, eine relativ starke Base, und es wird vom a-C-Atom nochmals ein Proton abspalten (insofern das a-C-Atom, wie im vorliegenden Fall, tatsächlich noch ein H-Atom besitzt).

30. Claisen-Kondensation a-C-Atom verd. HCl Nach abschließendem Versetzen mit verdünnter Mineralsäure wie z.B. verd. HCl wird jedoch der b-Ketoester aus dieser deprotonierten Form wieder freigesetzt.

31. Claisen-Kondensation a b Damit man den b-Ketoester besser als solchen erkennen kann, wird die Kette an C-Atomen ideal so wiedergegeben, daß das Carboxyl-C-Atom des Esters, das a-C-Atom und das b-C-Atom so wie in der obigen Abbildung horizontal neben-einander gezeichnet werden.

32. Claisen-Kondensation So behält man am besten den Überblick über die Bausteine des b-Ketoesters: das vollständige Skelett des ursprünglichen Butansäureethylesters, der von der Base Ethanolatdeprotoniert und somit zu einem Nucleophil umfunktioniert wurde …

33. Claisen-Kondensation So behält man am besten den Überblick über die Bausteine des b-Ketoesters: das vollständige Skelett des ursprünglichen Butansäureethylesters, der von der Base Ethanolatdeprotoniert und somit zu einem Nucleophil umfunktioniert wurde … … und b) den Teil des zweiten Moleküls Butansäureethylester, der nach der erzwungenen Abspaltung der Alkoholkomponente übrig bleibt.

34. Claisen-Kondensation Der Name des Endprodukts lautet übrigens: 2-Ethyl-3-oxo-hexansäureethylester (oder auch: 2-Ethyl-3-keto-hexansäureethylester)