ז יכרון ואמנזיה

1. זיכרון ואמנזיה “You have to begin to lose your memory, if only in bits and pieces, to realize that memory is what makes our lives. Life without memory is no life at all…Our memory is our coherence, our reason, our feeling, even our action. Without it we are nothing.” Sacks, 1985 (patient LB)

2. amnesia organic psychogenic selective amnesia multiple personality fugue permanent transient transient global amnesia transient epileptic amnesia post-traumatic amnesia post ECT amnesia progressive stable material specific global frontal amnesia amnesic syndrome סוגי הפרעות זיכרון (Parkin & Leng, 1993)

3. תסמונות "נתק" (Dissociative disorders) • The essential feature of the Dissociative disorders is a disruption in the usually integrated functions of: • Consciousness • Memory • Identity • Perception • Disturbance may be sudden, chronic, or transient • There are three distinct memory-related types in the DSM: • Dissociative Amnesia • Dissociative Fugue • Dissociative Identity Disorder

4. Dissociative amnesia • הגדרה ואבחנה מבדלת (DSM): אפיזודה אחת או יותר של שכיחת מידע אוטוביוגראפי (אפיזודי) חשוב, בדרך כלל קשור לטראומה, אשר נרחבת ועמוקה מכדי להסבירה באמצעות שכיחה רגילה. • מאפיינים עיקריים • Localized amnesia: אי הזכרות באירועים שקראו בסמוך לאירוע טראומטי אף כי החולה לא נפגע בעצמו בעת האירוע. • Selective amnesia: החולה זוכר חלק אך לא את כל האירוע. • Generalized amnesia: אובדן זיכרון מוחלט לגבי כל חייו של החולה (תסמונת נדירה ביותר). • Continuous amnesia: אי יכולת להיזכר באירועים שקרו מנקודה מסוימת בזמן ועד ההווה, כולל. • Systematized amnesia: אובדן זיכרון סלקטיבי הקשור לסוג מסוים של מידע, למשל לגבי משפחת החולה או לגבי אדם מסוים.

5. Dissociative Fugue • הגדרה ואבחנה מבדלת (DSM): "בריחה" פתאומית מהבית או ממקום העבודה ללא יכולת להיזכר בעבר, מלווה באובדן הזהות או אימוץ (מלא או חלקי) של זהות אחרת. • מאפיינים: • שכיחות של כ-0.2% באוכלוסיה (עלולה לגדול בעתות חרום ומלחמה) • עשויה להכיל גם אמנזיה לאירועים טראומטיים בעברו של החולה. • קו-מורבידיות עם הפרעות פסיכיאטריות אחרות כגון דפרסיה או מחשבות אובדניות. • תשובות לא מדויקות (כגון 5=2+2). • לרוב מדובר באירועים בודדים שעלולים להמשך בין שעות לחודשים. • החלמה בדרך כלל מהירה אך אמנזיה דיסוציאטיבית עלולה להמשך בחלק מהמקרים.

6. Dissociative identity disorder • הגדרה ואבחנה מבדלת (DSM): פיצול אישיות – שתים או יותר אישיות מובחנות, כל אחת עם תבנית מתמשכת של תפיסת עולם והתייחסות לסביבה ולעצמה. כל אחת מהאישיויות הללו שולטות לחליפין על התנהגות החולה. אי יכולת הזכרות במידע אישי אשר לא ניתן להסבירה כשכיחה רגילה, כל זאת ללא הסבר פיזיולוגי או תוצאה ישירה של סמים. • מאפיינים עיקרים: • עבר של ניצול פיזי או מיני חמור • תסמינים פוסט טראומטיים • פגיע עצמית, התנהגות תוקפנית ואובדנית. • נתונים לסוגסטיה (High hypnotizability) • התסמונת מצויה בתרבויות רבות • שכיחה יותר (9:3) בנשים לעומת גברים (במבוגרים) • לנשים יש בממוצע יותר אישיויות מאשר לגברים (ממוצע של כ-15). • שכיחה יותר בין קרובים מדרגה ראשונה.

7. Post-Traumatic Amnesia Traumatic Brain Injury (TBI) PTA הגדרה: אמנזיה פוסט טראומתית היא מצב בו אדם מאבד את יכולתו לזכור מהלך של אירועים לאחר פגיעה בראש אשר (בדרך כלל) גרמה לאובדן הכרה. לעתים קרובות החולה, על אף היותו לכאורה בהכרה שלמה, מבולבל, מתנהג בצורה מוזרה ללא בוחן מציאות. המצב הזה יכול להמשך דקות ספורות ימים שבועות או אפילו חודשים, כאשר אורך האמנזיה תלוי בחומרת הפגיעה ומהווה סמן פרוגנוסטי טוב להשפעות ארוכות הטווח ולסיכויי ההחלמה.

8. Transient Epileptic Amnesia (TEA) • הגדרה/תאור אירועים חוזרים של אמנזיה חולפת על בסיס של פעילות אפילפטית (TLE) ומתבטאת בעיקר ב-RA (לרוב לאירועים אוטוביוגרפיים) אך גם ל-AA חלקית, אך ללא פגיעה קוגניטיבית אחרת. • מאפיינים עקרים • מופיעה בדרך כלל באנשים בגיל מתקדם (ממוצע גיל הופעה ראשונה ~ 60) • רוב לגברים • אירועי האמנזיה קצרות יחסית (בדרך כלל פחות משעה) • האמנזיה מופיעה לעתים קרובות לאחר התעוררות משינה. • בעיקר RA וחולים זוכרים לעתים קרובות "שהם לא זכרו" • אין פגיעה בזיכרון הסמנטי כולל מידע סמנטי אישי. • פעילות EEG לא תקינה בעיקר באונות הטמפורליות. • לא ברור אם היא נגרמת בעת ההתקף עצמו (ictal state), או משקף את תוצאות ההתקף (postictal state). • רפואות נגד-אפילפסיה מפחיתות בצורה נכרת את תכיפות אירועי ה-TEA.

9. תופעות מתמשכות ב-TEA Accelerated long-term forgetting Butleret al. Annals of Neurology, 2001 שכיחה מהירה מהזיכרון טווח רחוק: פעילות EEGאבנורמלית (במיוחד בעת שינה) מפריעה לשלבים מתקדמים של קונסולידציה

10. תופעות כרוניות של שכיחה ב-TEA אפריל 1995 אוקטובר 1995 R.G. (68 years) was asked to produce information about who was shown in the photograph and where and when it had been taken. R.G.’s ability to retrieve specific details associated with the portrayed event (A) or when given verbal description. אובדן פרטים מאירועים אוטוביוגרפיים – אולי מוגבלים בזמן Manes, F. et al. Brain 2001

11. מה אפשר ללמוד מTEA- על מהות הזיכרון? ל-R.G. חסרים בזיכרון האוטוביוגרפי מתקופה ספציפית של חייו אך הוכיח ידע רב בהקשר לאירועי הווה, יכולת למידה נורמלית וידע סמנטי אישי . עדות על יכולת הזכרות שקדמה להופעת ה-TEA אינה תומכת בהצפנה (encoding) לקוי. העדר היכולת להיעזר ברמזים אינה תומכת בניקוד הבעיה בהזכרות (retrieval) "מחיקה" הדרגתית של ייצוגים בקליפת המוח (ולא שכיחה מועצת) יכולים להסביר את האמנזיה הספציפית של G.R

12. R.G. Peformance on semantic tests compared with 24 controls

13. R.G.'s performance on anterograde and retrograde memory tests

14. Regional cortical vulnerability to TBI Dorsolateral prefrontal cortex (executive function, including sustained and complex attention, memory retrieval, abstraction, judgement, insight, problem solving) Orbitofrontal cortex (emotional and social responding) Anterior temporal cortex (memory retrieval, sensory-limbic integration) Amygdala(emotional learning and conditioning, including fear/anxiety) Hippocampal-Entorhinal Complex (declarative memory) Viewed on coronal MRI Ventral brainstem (arousal, ascending activation of diencephalic, subcortical, and cortical structures) Figure adapted from Arciniegas and Beresford 2001)

15. Neuropathology of closed-head TBI Primary Injury: Contusions/Hemorrhages Diffuse Axonal Injury (DAI) Secondary Injury (Intracranial): Blood Flow and Metabolic Changes Traumatic Hematomas Cerebral Edema Hydrocephalus Increased Intracranial Pressure

16. תוצאות שכיחות של TBI (McAllister, et al, 2000) Simple Reaction time • הפרעות פיזיולוגיות • כאבי ראש • סחרור • עייפות יתר (לפעילות פיזית ומנטאלית) • הפרעות ראיה • רגישות יתר לאור ורעש • הפרעות קוגניטיביות • בעיות זיכרון • קשיי ריכוז • הפרעות נפשיות • חרדה • דיכאון • רגישות יתר (Irritability) • שינויים תכופים במצבי רוח • הפרעות שינה Baseline 1 hour post 4 days post Warden D, Bleiberg J, Cameron K, et al, 2001

17. TBI- פרוגנוזה החלמה נצפית בדרך כלל תוך שבועות או מקסימום חודשים (Levin, 1987) באחוז קטן של החולים יישארו סימנים לאורך זמן (Alexander, 1995) TBI חוזרים מגדילים את סיכויי התמותה (Collins 2002) Bleiberg J., et al. Neurosurgery, 2004.

18. השפעות ארוכות טווח של PTA

19. תסמונת וורניקה-קורסקוף • פגיעה מוחית קשורה הקשורה (בדרך כלל) לשתייה מופרזת של אלכוהול ומורכבת משתי תסמונות נפרדות: • Wernicke’s encephalopathy • Korsakoff’s psychosis

24. Sergei Korsakoff 1835-1900

25. מאפיינים אמנסטיים בתסמונת קורסקוף • התבנית הבולטת ביותר של האמנזיה לעבר הוא גראדיאנט הזמן. תבנית זו, השונה מתבנית האמנזיה במחלת Huntington והדומה לאמנזיה חולפת תומכת בהשערה כי הבעיה המרכזית של חולים אלו היא ההזכרות (לעומת השימור). עדויות תומכות אחרות: • קיום savings בלמידה חוזרת • זיהוי הרבה יותר טוב מזכירה חופשית • העזרות רבה ברמזים • הופעת "אמיתות" בין הקונפבולציות על עבר • זיכרון סמנטי בחולים עם KS: בניגוד לאובדן זיכרון אפיזודי, הזיכרון הסמנטי של חולים אלו נראה במבט ראשון תקין. הדבר אמור במיוחד בכל הקשור לשימוש בלקסיקון. אולם במשימות שונות המחייבים גישה לזיכרון הסמנטי נמצא זמן תגובה יותר ארוך. ממצא זה תומך אף הוא בקושי בשליפה ולא אובדן המידע.

26. מאפיינים אמנסטיים בתסמונת קורסקוף - המשך • קשיי למידה בחולי קורסקוף: ממצאים רבים הראו כי חולי קורסקוף סובלים גם מ-anterograde amnesia. על מנת להגיע לאותה רמת זיכרון הם זקוקים להרבה יותר זמן והרבה יותר חזרות. יתכן וחלק מהקושי נובע מבעיות בשימור חומר בזיכרון לטווח קצר (למרות קיבולת זיכרון תקינה). • יתכן כי קשיי הלמידה נובעים מעיבוד סמנטי לא תקין: • בעוד שרמזים פונטיים שיפרו את יכולת הנבדקים להיזכר במידע נלמד, רמזים סמנטיים עזרו פחות. • בניגוד לאנשים בריאים חולים עם KS משתמשים פחות בארגון סמנטי כעזר ללמידה (Cermak et al., 1976) • בניגוד לאלכוהוליסטים ללא KS חולים עם אמנזיה אינם מראים שחרור מ- PI בעקבות מעבר מקטגוריה סמנטית אחת לשנייה. • העדר שחרור מ-PI יכול גם לשקף חוסר תפקוד תקין של האונות הקדמיות. ואומנם, יש עדויות רבות לביצוע לקוי של חולי KS במבחני תפקוד האונות הקדמיות.

27. מאפיינים אמנסטיים בתסמונת קורסקוף – המשך 2 • תפקוד לא תקין של האונות הקדמיות, ושילוב בין ליקוי תפקודי של האונות הקדמיות ושל המערכת הלימבית עלולים להשפיע על הזיכרון בכמה דרכים: • פגיעה במערכת בקרה: למשל בעוד שאצל בריאים, אלכוהוליסטים או פגועי מוח מסוגים אחרים ברירת המחדל של המערכת היא עיבוד "עמוק" (סמנטי), ברירת המחדל של KS היא עיבוד שטוח. במיוחד מעניין לציין כי חולים אלו אינם משנים אסטרטגיות עיבוד ואחסון פריטים בזיכרון על בסיס שינויים במידע תפיסתי. • השפעה על המערכת המוטיבציונית. בניגוד להעדר אפקטים של תפעול קוגניטיבי, הוספת גורמים מוטיבציונים (כגון טקסט בעל אופי מיני) משפר את ההסתברות לכך שטקסט זה (והסמוכים לו) יזכרו. • Korsakoff syndrome וזיכרון אפיזודי. על פי טענה זו החולים מסוגלים לקודד את כל המאפיינים הפיזיים והסמנטיים של הגירוי אך בשלב ההזכרות אין הם מסוגלים לשחזר את ההקשר האפיזודי (זמן ומקום). לכן הגירוי עשוי להראות להם מוכר אך אין הם זוכרים מתי, איפה, ובאלו נסיבות הם פגשו בגירוי זה בעבר.

28. מאפיינים אמנסטיים בתסמונת קורסקוף - המשך 3 סיכום KS • שילוב anterograde amnesia ו- retrograde amnesia ב-KS • אף על פי שה-W-KS מתחיל לכאורה באופן פתאומי, ברור כי התקף וורניקה המסמל את ראשית האמנזיה הוא תוצאה של תהליך ארוך (עשרות שנים) של השפעת האלכוהול. מכאן שיתכן כי אפקט זמן האירוע על הזיכרון מוסבר כולו על ידי תהליכי למידה מופרעים יותר ויותר ע"י השפעת האלכוהול. כלומר שה-KS הוא כולו מקרה של anterograde amnesia. אולם יש עדויות משכנעות כי אמנזיה לפנים לא יכולה להיות ההסבר היחיד. • קשה להניח כי האמנזיה המלווה את ה-KS מוסברת אך ורק על ידי בעיה בהזכרות – יש בעיות ב-encoding • מקרה P.Z. מוכיח כי יש ב-KS אלמנט ברור של קשיי שליפת חומר קיים בזיכרון • תיאוריה המשלבת את שני סוגי ליקוי הזיכרון אפשרית. על פי תיאוריה זו, retrograde amnesia הנגרמת ע"י המחלה "מתלבשת" על anterograde amnesia אשר תחילתה בעבר והחריפה עם הזמן.

29. Retrograde amnesia במחלת Huntington Albert et al., 1981

30. Retrograde amnesia in Kosrakoff's Syndrome Albert et al., 1979

31. STM בחולי קורסקוף בהעדר שינון, אין חולי קורסקוף מסוגלים לשמר מידע בזיכרון לטווח קצר Butters & Cermak, 1980

32. השתחררות מהפרעה בזיכרון Gunter, Berry, & Clifford, 1981

33. שחרור מ-PI בחולים עם KS Cermak et al., 1974

34. זיכרון מידע אטוביוגרפי – P.Z. Butters & Cermak, 1986

35. שאלות מרכזיות:תפקיד ההיפוקמפוס בזיכרוןסוג זיכרון והתשתית העצבית שלהן

36. Background 1. When did you last ride a bicycle? 2. What is a bicycle? 3. How do you ride a bicycle? These questions reveal the different “types” of long term memories we are capable of accessing. 1. Requires conscious recollection of unique temporally distinct past experience 2. Requires conscious recollection of knowledge, but no unique “experience” Unanswerable - unconscious learning The critical question is whether these “types” of memories reflect the operation of different memory systems, or whether they reflect different way of accessing a unitary LTS

37. Distinction between memory systems The episodic / semantic / procedural distinction makes intuitive sense: Subjects do not forget words - they forget information regarding the fact that the word was presented to them during the experiment. Episodic, semantic and procedural memories are interactive: Learning the meaning of a new word originally requires an episodic memory. Over time the meaning becomes assimilated into semantic memory and the original learning episode may be forgotten Learning to type initially requires episodic memory for the layout of the keys. Over time this becomes redundant The ability to disconnect information from the context in which it was learned is a useful property for a memory system - it saves on storage.

38. Procedural Memory Neuropsychological data: - Clive Wearing - still able to play piano and conduct a choir. BUT can new procedural memories be created in amnesia? Claparade, 1911: Procedural learning in Korsakoff patient. Patients with amnesia are able to learn a number of tasks, despite having no episodic memory for learning them. Other research using larger groups of patients with amnesic syndrome demonstrate that they can learn this task as well as controls.

39. Procedural Memory Amnesics also demonstrate normal or near normal learning on a wide variety of other tasks. Dress making Finger mazes Jigsaw puzzles Mirror-reading Mirror drawing / writing Tower of Hanoi Closure pictures Repetition priming However, it is not clear what (if anything) these tasks have in common.

40. Procedural Memory So what is procedural memory? Danger of circularity - learning which is preserved in amnesia is termed procedural... Moscovitch (1984): Amnesics will do well if: 1. It is obvious what is required 2. Responses already exist in patients repertoire 3. Does not require specific past events to be recalled However, amnesics are very slow to learn many things (e.g. programming a personal organiser) Baddeley: There are a number of different types of learning, some of which do not rely on episodic memory

41. Episodic / Semantic Distinction Evidence for episodic - semantic distinction: Obvious interdependence of two memory systems makes finding evidence for distinction difficult Characteristics of episodic and semantic memory Episodic Memory: Reference is to oneself Organised temporally Events remembered “consciously” Susceptible to forgetting Context dependent Semantic Memory: Reference is with respect to general knowledge Not organised temporally Events are “known” Relatively permanent Context independent But what about important autobiographical events? “The first time I…” - semantic or episodic? Personal semantics

42. Forgetting Episodic - Semantic Distinction: Forgetting Episodic memory is more prone to forgetting Some semantic memory has been described as“Permastore” 40% of Spanish vocab learned at school is retained 50 years later (Bahrick, 1984) However, certain episodic events also appear very resistant to forgetting - • Autobiographical “first-time” events • Dramatic, emotionally arousing events which lead to “flash-bulb” memories There is still controversy surrounding whether there is anything “special” about flash-bulb memories.

43. Neuropsychological Data Episodic - Semantic Distinction:Neuropsychological data Amnesic patients have intact conversational skills and perform normally on intelligence tests (which assess knowledge). But - cannot remember doing either five minutes later. So: episodic, not semantic memory is impaired in amnesia? Not necessarily - IQ tests and language acquired before onset of amnesia - not comparing like with like. So: amnesia = impairment to acquire new information (both episodic and semantic?) Gabrieli et al, 1983: Trained HM with meanings of new popular words. Showed very little learning More recently, when provided with extensive phonological cues (e.g Margaret Tha…. - HM was able to produce names for 18 / 36 famous faces.

44. The role of the mid-temporal lobe (MTL) in memory

45. Familiarity and recollection • תיאור פנומנולוגי • תחושת מוכרות (familiarity) • הזכרות (recollection, source memory, relational memory). • עדויות לדיסוציאציה • מאפיינים תפקודיים • הבחנות נוירופיזיולוגיות • אימפליקציות לאמנזיה - תפקיד ה-MTL בזיכרון אפיזודי • :One-process theories • ה-MTL קשור רק להזכרות בעוד שתחושת ההכרות מתווכות על ידי הקורטקס האסוציאטיבי. • ה-MTL קשור באותה מידה לתחושת ההכרות ולהזכרות • Two-process theories: • אזורים שונים ב-MTL מתפקדים באופן דיפרנציאלי: ההיפוקמפוס מעורב בקישור בין הגירוי להקשר שלו – כלומר מתווך הזכרות. המערכת הפאראהיפוקמפלית מאפשרת תחושת ההכרות עם גירויים. • מכאן שההיפוקמפוס אחראי לזיכרון אפיזודי בעוד שה-perirhinal cortex אחראי להרגשת מוכרות. • ארגון נוירואנטומי – תפקודי • עדויות נוירופסיכולוגיות • עדויות ממחקרי הדמיה

46. מאפינים תפקודיים

47. ERP dissociation

48. ארגון אנטומי ותפקודי של ה- MTL

49. The role of MTL structures in recognition During encoding, representations ofdistinct items (e.g., people, objects, events) are formed in the perirhinal cortex and lateral entorhinal area. These representations along with back projections to the “what” pathways of the neocortex can then support subsequent judgments of familiarity. In addition, during encoding, item information is combined with contextual (“where”) representations that are formed in the parahippocampal cortex and medial entorhinal area, and the hippocampus associates items and their context (as first proposed by Mishkin et al. 1983). When an item is subsequently presented as a memory cue, the hippocampus completes the full pattern and mediates a recovery of the contextual representation in the parahippocampal cortex and medial entorhinal area. Hippocampal processing may also recover specific item associates of the cue and reactivate those representations in the perirhinal cortex and lateral entorhinal area. The recovery of context and item associations constitutes the experience of recollection.

50. MTL אמנזיה - אמנזיה בעקבות transient cerebral hypoxia (פוגעת בעיקר בהיפוקמפוס) מתבטאת ביכולת ירודה הרבה יותר ב-relational מאשר ב-item recognition. אבל הרזולוציה האנטומית במקרים אלו בעיתית. מחקר עם חולדות מכל מקום, ממצאים מתחום האמנזיה מפריכים גם את ההנחה כי הMTL קשור רק להזכרות וגם זו הטוענת שהוא חשוב באותה מידה להזכרות ותחושת מוכרות