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乙型肝炎临床免疫学和 相关免疫治疗的研究进展

乙型肝炎临床免疫学和 相关免疫治疗的研究进展. 王福生 解放军第三○二医院 生物治疗研究中心 解放军传染病研究所（北京 100039 ） 2008 年 5 月 10 日 重庆. 1 ？. 急性乙肝. 急性肝衰竭 自限性肝炎 隐匿性肝炎. HBV 感染. 2 ？. 慢性乙肝. 3 ？. 完全应答 部分应答 无应答. 治疗. 肝硬化. 4 ？. 肝癌. 免疫应答影响疾病的进展、转归和抗病毒疗效. 病毒. 免疫系统. 肝脏细胞 （包括遗传因素）. “ 三驾马车 ” 共同驱动.

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乙型肝炎临床免疫学和 相关免疫治疗的研究进展

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  1. 乙型肝炎临床免疫学和相关免疫治疗的研究进展乙型肝炎临床免疫学和相关免疫治疗的研究进展 王福生解放军第三○二医院 生物治疗研究中心解放军传染病研究所（北京 100039） 2008年 5月10日 重庆

  2. 1？ 急性乙肝 急性肝衰竭 自限性肝炎 隐匿性肝炎 HBV 感染 2？ 慢性乙肝 3？ 完全应答 部分应答 无应答 治疗 肝硬化 4？ 肝癌 免疫应答影响疾病的进展、转归和抗病毒疗效

  3. 病毒 免疫系统 肝脏细胞 （包括遗传因素） “三驾马车”共同驱动 Wang FS. Hepatology Research 2007

  4. 高 低 激活的 部分 衰竭 严重 衰竭 完全衰竭 克隆缺失 低 高 病毒特异性 CTL损伤的机制尚未完全阐明 ALT levels 病毒载量 急性乙肝 ？ 慢乙肝 病毒特异性 CD8 T 细胞 我们的研究证明：调节性T细胞、DC和PD-1抑制途径发挥重要的作用。

  5. 95% 91.1% CD4+CD25high CD4+CD25low CD4+CD25－ 调节性T细胞鉴定 (Treg): CD4+CD25highFoxP3+

  6. 调节性T细胞的表型特征 (Treg): CD4+CD25highFoxP3+

  7. a b c d 慢乙肝外周血Treg数量与病毒复制水平呈正相关 Xu P, Fu JL et al. Journal of Immunology 2006 ，177：739-747

  8. 急性乙肝(AHB)时 Treg动态变化有助于通过免疫应答机制清除病毒 Xu P, Fu JL et al. Journal of Immunology 2006 ，177：739-747

  9. 随着慢性乙肝合并肝癌的疾病进展病人外周血Treg逐渐增加随着慢性乙肝合并肝癌的疾病进展病人外周血Treg逐渐增加 Fu J, Xu D, et al. Gastroenterology 2007，132：2328-2339

  10. 晚期肝癌病人的肝癌组织的TIL中, 有大量的 Treg 浸润 Fu J, Xu D, et al. Gastroenterology 2007，132：2328-2339

  11. 呈现剂量效应关系 Treg 抑制CD8 T细胞增殖 Treg抑制CD8 T细胞分泌 IFN- Treg抑制 CD8 T细胞分泌TNF- Fu J, Xu D, et al. Gastroenterology 2007，132：2328-2339

  12. 肝癌病人外周血 Treg增加可以预示患者生存期缩短 Fu J, Xu D, et al. Gastroenterology 2007，132：2328-2339

  13. PD-1/PD-L1 抑制途径及作用模式 PD-1: Program cell death 1 (程序性死亡分子) Cell cycle arrest Costimulation IFN-g Apoptosis - - + + PD-1 PD-L1 CoR + + +/- - APC, T cells Hepatocytes CD4 & CD8 T cells

  14. 慢性病毒感染时, 病毒特异性CD8T细胞高表达PD-1是导致其功能衰竭的机制之一 HIV • Day CL, et al. Nature 2006, 443:350. • Trautmann L, et al. Nat Med 2006, 12:1198. • Petrovas C, et al. J Exp Med 2006, 203:2281. • Zhang JY, et al. Blood 2007, 109:4671. • D’Souza M, et al. J Immunol, 2007, 179:1979 • Sauce D, et al. AIDS, 2007, 21: 2005. HCV • Urbani S, et al.J Virol 2006, 80:11398. • Radziewicz H, et al. J Virol 2006, 81: 2545 • Penna A, et al. Hepatology 2007, 45:588. • Golden-Mason L, et al. J Virol 2007, 81:9249. • Jeong HY, et al. J Leukoc Biol, 2007 • Karsprowicz V, et al. J Virol, 2008 Su L. Blood, 2007 Sharpe AH, et al. Nat Rev Immunol, 2007

  15. Blocking Restoring T-cell function 在慢性乙肝时， PD-1/PD-L1 抑制性途径参与介导CD8 T细胞的功能衰竭 Chen L, et al. Journal of Immunology 2007, 178, 6634-6641

  16. 1？ Acute Hepatitis Recovery HBV Infection 2？ Chronic Hepatitis PD-1 mediates T-cell dysfunction! Peng G, et al. Mol Immunol, 2008, 45: 963. Chen L, et al. J Immunol, 2007, 178:6634 Boni C, et al. J Virol 2007, 81: 4215VirlVirol 3？ CHB+LC 4？ CHB+HCC PD-1 may induce the exhaustion of HBV-specific CD8 T cells in chronic hepatitis B of humans

  17. Dynamic PD-1 expression is closely correlated with the outcome of acute self-limited hepatitis B in humans. Zhang Z,--Wang FS. Gastroenterology. 2008

  18. 1？ Acute Hepatitis Recovery PD-1 is indeed involved in the outcome of AHB!!! HBV Infection 2？ Chronic Hepatitis Zhang Z, ---- Wang FS. Gastroenterology. 2008 In press Boettler T, et al. J Virol 2006, 80: 3532 3？ CHB+LC 4？ CHB+HCC PD-1 dynamic balance the antiviral specific immunity and liver damage during the acute resolved HBV infection in humans.

  19. 主 要 结 论 • 慢性乙肝病人体内增加的调节性T细胞与病毒复制水平曾正相关；乙肝合并肝癌病人体内显著增加的Treg严重抑制 CD8 T 细胞的应答，而且增加的程度与肝癌病人生存期呈负相关。 • 2. 慢性乙肝病人体内DC表达高水平的PD-L1, 这是导致HBV特异性CD8 T细胞功能低下的原因之一。 • 3. 在急性自限性乙肝病人体内，HBV特异性CD8 T细胞表达PD-1 的方式和动态变化影响疾病的转归和预后。 Gastroenterology 2007, 2008; J Hepatol 2007, 2008 J Gastroenterol Hepatol 2005 ; J Immunol 2006a, 2006b, 2007 Clin Immunol 2005, 2007a, 2007b; Hepatol Res 2007 Clin Exp Immunol 2005, 2007a, 2007b; J Clinical Immunology 2004

  20. 慢性乙肝 病毒完全抑制、肝功正常 HBeAg 转换 HBsAg 转换 Immune response 疗效评价 bloodliver 无应答 unalteredno data Immunological parameters 抗病毒治疗 （NA、IFN） 部分应答 完全应答 unalteredno data Immunological parameters CTL pDC,mDC  NK  no data No data 持续应答

  21. 1？ 急性乙肝 急性肝衰竭 自限性肝炎 隐匿性肝炎 HBV 感染 2？ 慢性乙肝 3？ 固有免疫 特异性免疫 肝脏免疫耐受 免疫损伤 肝硬化 4？ 肝癌 慢性乙肝的重要临床特征：免疫应答功能缺陷

  22. “楼梯概念”——药物抗病毒和免疫调节的联合治疗“楼梯概念”——药物抗病毒和免疫调节的联合治疗 HBsAg conversion HBeAg conversion HBeAg conversion Full viral suppression Active viral replication

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