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第八章 杂环类药物的分析

第八章 杂环类药物的分析. 基本要求. 第一节 吡啶类药物. 第二节 喹啉类药物. 第三节 托烷类药物. 第四节 吩噻嗪类药物. 第五节 苯并二氮杂卓 类药物. 第六节 含量测定. 练习与思考. 返回主目录. 【 基本要求 】. 1 、掌握异烟肼、硫酸奎宁、氢溴酸东莨宕碱、盐酸环丙沙星、盐酸氯丙嗪、异丙嗪、地西泮、氯氮卓的鉴别试验和主要含量测定方法 2 、熟悉用薄层色谱法检查异烟肼中游离肼、氯丙嗪、地西泮中有关物质的检查 3 、熟悉异丙嗪片剂、注射剂的紫外分光光度法 4 、了解本类药物化学结构、化学性质与分析方法的关系

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第八章 杂环类药物的分析

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  1. 第八章 杂环类药物的分析 基本要求 第一节 吡啶类药物 第二节 喹啉类药物 第三节 托烷类药物 第四节 吩噻嗪类药物 第五节 苯并二氮杂卓类药物 第六节 含量测定 练习与思考 返回主目录

  2. 【基本要求】 1、掌握异烟肼、硫酸奎宁、氢溴酸东莨宕碱、盐酸环丙沙星、盐酸氯丙嗪、异丙嗪、地西泮、氯氮卓的鉴别试验和主要含量测定方法 2、熟悉用薄层色谱法检查异烟肼中游离肼、氯丙嗪、地西泮中有关物质的检查 3、熟悉异丙嗪片剂、注射剂的紫外分光光度法 4、了解本类药物化学结构、化学性质与分析方法的关系 5、了解本类药物的比色测定法 返 回

  3. 第一节 吡啶类药物 一、典型药物的结构与主要化学性质 （一）典型药物的结构      吡啶（pyridine） 异烟肼（isoniazid）

  4. 尼可刹米（nikethamide）

  5. 硝苯地平（nifedipine)

  6. （二）主要化学性质 1. 弱碱性吡啶环上的氮为碱性氮原子，吡啶环的pKb 值为8.8（水中）。尼可刹米除了吡啶环 上氮外，β位上被酰氨基取代。酰氨基化 学性质不甚活泼，但遇碱水解后释放出具 有碱性的二乙胺，故可以进行鉴别。

  7. 2．还原性异烟肼的吡啶环γ位上被具有还原性 酰肼取代，可被氧化剂氧化，可与含羰基的化合 物发生缩合反应。 3．吡啶环的特性异烟肼和尼可刹米的吡啶环 α、α’位未取代，而β或γ位被羧基衍生物所 取代；硝苯地平的吡啶环β、β’位被甲酸甲酯 所取代，其吡啶环可发生开环反应。

  8. 二、鉴别试验 （一）吡啶环的开环反应 本反应适用于吡啶环的α、α’位无取代基的异 烟肼和尼可刹米。 1.戊烯二醛反应（köning 反应） 芳伯胺 芳伯胺＋溴化氰→戊烯二醛→戊烯二醛衍生物 吡啶环 H2O 尼可刹米 + 溴化氰 戊烯二醛衍生物 苯胺 Ch.P只用于尼可刹米的鉴别 黄色

  9. （黄色~黄棕色）

  10. 至熔融 或混合 醇制KOH 2．二硝基氯苯反应（Vongerichten反应） 无水条件 吡啶及其衍生物+2,4-二硝基氯苯 紫红色

  11. 采用本法鉴别异烟肼、尼可刹米时，需适当处理， 即将酰肼氧化成羧基或将酰胺水解为羧基后进行鉴别。 如异烟肼鉴别：

  12. 异烟肼可不经处理发生如下反应： 乙醇 异烟肼 + 2，4-二硝基氯苯 OH- 紫红色

  13. （二）酰肼基团的反应 1．还原反应 异烟肼+AgNO3 异烟酸铵 + N2 + Ag 银镜 异烟肼+亚硒酸 硒 （红色）

  14. 2．缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的熔点，可 用以鉴别。ChP和BP均采用本法鉴别. 黄色结晶 mp为228℃～231℃

  15. Ar-NH2 活性-CH2- OH- +1，2-萘醌-4-磺酸 红色

  16. （三）形成沉淀的反应 具有吡啶环的结构，可与重金属盐类及苦味酸等试剂形 成沉淀。 如 尼可刹米+CuSO4+硫氰酸铵 草绿色 尼可刹米 异烟肼 + HgCl2 白色

  17. （四）分解产物的反应  尼可刹米+NaOH 二乙胺 使湿润的红色石蕊试纸变蓝 尼可刹米 异烟肼 无水Na2CO3 Ca(OH)2 吡啶臭 +

  18. （五）紫外吸收光谱特征 本类药物的分子结构中均含有芳杂环，在紫外光区有特征 吸收，其最大、最小吸收波长及百分吸收系数可供鉴别。本 类药物的紫外特征吸收鉴别方法见下表。 本类药物的紫外特征吸收鉴别方法 药 物 溶 剂 λmax（nm） λmin（nm） E1cm1% 异烟肼 HCl（0.01mol/L） 265 —约420 水 266 234 378 尼可刹米 HCl（0.01mol/L） 263 — 285 NaOH（0.1mol/L） 255 — 840 260 — 860 硝苯地平 无水乙醇 333 — 140

  19. 三、有关物质检查 （一）异烟肼中游离肼的检查 1. TLC法Ch.P中异烟肼及其注射,采用TLC法中杂质对照法。 对照品：硫酸肼0.20mg/ml（相当于游离肼50μg） 薄层板：硅胶（用羧甲基纤维素钠溶液制备） 展开剂：异丙醇-丙酮（3 ：2） 显色剂：乙醇制对-二甲氨基苯甲醛试液 检测结果：供试品主斑点前方，不得显黄色斑点

  20. BP的检查方法： 供试品溶液制备:取异烟肼1.0g，加丙酮-水(1:1)制成10ml. 对照溶液制备:取硫酸肼50mg，加水50ml使溶解后，加丙酮稀 释至100ml；量取10ml，加供试品溶液0.2ml， 加丙酮-水(1:1)稀释至100ml。 薄层板：硅胶GF254薄层板 展开剂：醋酸乙酯-丙酮－甲醇－水(50:20:20:10) 显色剂：乙醇制对-二甲氨基苯甲醛试液

  21. 检测结果： 于254nm紫外光下检测，供试品中的杂质斑点强度应 小于对照溶液中异烟肼色谱斑点；再喷以对-二甲氨基苯 甲醛溶液，并在日光下检视，对照溶液中硫酸肼斑点的 强度大于供试液中的杂质斑点。

  22. 2．比浊法 JP（14）采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊 的方法来控制游离肼的限量。 此法专属性差，因异烟肼(慢)和硫酸肼均生成腙而 析出沉淀。

  23. 3. 差示分光光度法 黄色缩合物对-二甲氨基苯甲醛连氮 (λmax = 456nm 有最大吸收) 肼 异烟肼 + 对-二甲氨基苯甲醛 形成的缩合产物对-二甲氨基苄叉 (于λmax =456nm波长处无吸收) 可在456nm波长处测定并计算二者的差示吸收度ΔA456，同时以 对照品比较法计算游离肼含量。

  24. 具体测定法： 对照品溶液：硫酸肼CR＝1μg/ml 5 ml + 丙酮 λmax=456nm 测A1 + 对-二甲氨基苯甲醛 (ΔA456＝A2－A1)ΔAR 5 ml λmax=456nm 测A2 供试品溶液：异烟肼C＝2mg/ml游离肼 CX=ΔAs/AR×CR 1份+ 丙酮λmax=456nm 测A1 + 对-二甲氨基苯甲醛(ΔA456＝A2－A1) ΔAs 2份λmax=456nm 测A2

  25. (二) 尼可刹米中有关杂质检查 因有关杂质的化学结构不明，故Ch.P和BP均采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查。 方法：供试品甲醇溶解成40 mg/ml的溶液，再精密吸取适量用甲醇稀释至0.4 mg/ml和0.04 mg/ml的溶液作为对照液。取供试品和对照品液点样分析，显色后置紫外灯下观察。供试品如果显杂质斑点，与对照液2比较不得更深，如有一个杂质斑点超过2的主斑点，应不深于对照液1。

  26. (三) 硝苯地平中有关物质检查 硝苯地平遇光分子内部发生光化学歧化作用，降解为4-（2-硝 基苯基）-2, 6-二甲基吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯（A）和4-（2-亚 硝基苯基）-2, 6-二甲基吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯（B）。其化学 结构如下:

  27. 1 mg/ml 0.2 mg/ml 具体方法 1、供试液Ⅰ和Ⅱ的制备 2、有关杂质对照品液Ⅰ和Ⅱ的制备(0.2 mg/ml) 3、色谱条件与灵敏度调节 填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶 流动相：甲醇-水（3 ：2）；检测波长：235nm。 取对照品溶液Ⅱ20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使 杂质A和B组分色谱峰的峰高为满量程的20%；杂质A和B组分之间， 杂质B与硝苯地平之间的分离度均符合规定。

  28. 4. 有关物质检测 取供试液Ⅰ和对照液Ⅱ各20μl，分别进样记录色谱图至主成分 峰保留时间的2倍。供试液Ⅰ如出现与对照液Ⅱ中杂质A和B相对应 的峰，其峰面积不得大于对照液Ⅱ中杂质A和B的峰面积；如出现除 杂质A和B以外的其他杂质峰，其峰面积不得大于对照液Ⅱ中硝苯地 平的峰面积；各杂质总量不得大于0.5%。供试液Ⅰ中小于对照液Ⅱ 中硝苯地平峰面积的10%以下的杂质峰忽略不计。 返 回

  29. 第二节喹啉类药物 一、基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构 硫酸奎宁 硫酸奎尼丁 （quinine sulfate） (quinidine sulfate)

  30. 盐酸环丙沙星 (ciprofloxacin hydrochloride)

  31. （二）主要化学性质 1. 碱性喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。 环丙沙星与盐酸成盐，奎宁和奎尼丁可与二元酸成盐，结 构中喹核碱含脂环氮，碱性强，可与硫酸成盐；而喹啉环系 芳环氮，碱性较弱，不与硫酸成盐。奎宁pKb1为5.07，pKb2 为9.7，饱和溶液的pH值为8.8。奎尼丁pKb1为5.4，pKb2为10。

  32. 2. 旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237o至-244o； 硫酸奎尼丁为右旋体，其比旋度为+275o至+290o；而盐酸环 丙沙星无旋光性。 3. 荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝 色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光。

  33. 二、鉴别试验 （一）绿奎宁反应（Thalleioquin） 绿奎宁反应是奎宁和奎尼丁的特殊鉴别反应。其反应如下： Ch.P收载方法 二醌亚胺盐 绿/翠绿色产物

  34. （二）光谱特征 1. UV Ch.P采用本法鉴别盐酸环丙沙星，其盐酸溶液(8μg/ml)在277和315nm处有最大吸收。 2. 荧光光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均显 蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物的鉴别。 3. IR Ch.P中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均采用红外光谱的方 法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。

  35. （三）无机酸盐 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁显硫酸盐的反应；盐酸环丙 沙星显氯化物的反应，可用无机盐的鉴别方法进行鉴别。

  36. 三、特殊杂质检查 （一）硫酸奎宁中特殊杂质检查 1. 酸度 主要控制药物中酸性杂质。用pH计测定,pH为5.7～6.6。 2. 氯仿-乙醇中不溶物 主要控制药物中不溶性杂质或无机盐类. 检查方法：取本品2.0g，加三氯甲烷-无水乙醇（2:1)混合溶液15 ml，在50℃加热10 min，用称定重量的垂熔坩埚过滤，滤渣用混合溶液洗涤5次，每次10 min，在105℃干燥至恒重，要求遗留的残渣≤2.0 mg。

  37. 3. 其他金鸡纳碱主要控制硫酸奎宁中其他生物碱 TLC法：因没有合适的对照品，因此采用薄层色谱中的主成分自身对照法进行检查。 HPLC法（BP）：供试品溶液的制备、对照溶液a、b、c、d和内标溶液（硫脲）的制备

  38. 色谱条件：ODS、乙腈-磷酸盐缓冲液为流动相、流速1.5 ml/min、检测波长：250和316 nm 色谱系统适用性实验： 测定法：二氢奎尼丁≤15％、保留时间小于奎尼丁的有关物质≤5％，其他物质总和≤2.5％。 色谱峰峰面积归一化法

  39. （二）氧氟沙星中特殊杂质的检查 1、溶液的澄清度与颜色 主要控制本品中不溶性物质和有色杂质。 澄清度检查：与2号浊度标准液比浊、黄色或黄绿色4号标准比色液比色。 颜色检查：10 mg/ml的碱溶液，在450nm处的A≤0.25. 3. 有关物质 主要控制本品中可能引入结构不清的有关杂质， Ch.P和BP均采用HPLC法中归一化法进行检查，其检查方法如下：

  40. 色谱条件与系统适用性试验： 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱 流动相：醋酸铵高氯酸混合溶液-乙腈(85:15)用磷酸调节pH值2.2. 检测器：UV检测波长为294 nm；按氧氟沙星峰计算n≥5000; 氧氟沙星峰与相邻杂质峰的分离度R＞1.5. 测定方法：取本品适量，加0.1 mol/l的盐酸制成每1ml中含2.4μg的对照溶液；配制1mg/ml的溶液，置于紫外灯下照射4h；各取溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度和记录仪衰减，使主成分的峰高为记录仪满量程的20％～25%，记录时间应为主成分峰保留时间的2.5倍。按面积归一化法计算，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2％，杂质总量不得大于主峰面积的2.5倍。 返 回

  41. 第三节 托烷类药物 一、基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构 硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱 （atropine sulfate） ( copolamine hydrobromide）

  42. （二）主要化学性质 1。水解性 本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。 以阿托品为例，水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪 酸(Ⅱ)。 2. 碱性阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有 叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如 阿托品的pKb1为4.35。

  43. 3. 旋光性 氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左旋体，比旋度为-24ο至-27ο，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。

  44. 二、鉴别试验 （一）托烷生物碱一般鉴别试验 水解 发烟硝酸 生物碱 莨菪酸 三硝基衍生物  KOH（C2H5OH） 固体KOH 有色的醌型产物 Vitaili反应

  45. （二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重 铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为：

  46. (三)沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。 如：阿托品+氯化汞醇试液 黄色沉淀 东莨菪碱+氯化汞醇试液 白色沉淀 （四）硫酸盐与溴化物反应

  47. 三、氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查 1. 酸度东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。 氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%水溶 液的pH值为4.0～5.5，来控制本品中的酸性杂质。 2. 其他生物碱 不混浊 合格 本品水溶液+氨试液 混浊 存在其他生物碱 +KOH试液 混浊（东莨菪碱）

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