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胺类药物分析进展 －－－局部麻醉药

胺类药物分析进展 －－－局部麻醉药. ppt 制作：严洁萍 指导老师：姚彤炜. 局部麻醉药的构效关系： O Ａ r C X (C) x N. １ . 亲脂性部分： 芳烃和杂环烃. ２ . ３ . 中间连接部分. ４ . 亲水性部分： 仲胺和叔胺. 电子等排体Ｓ代替Ｏ，酯溶性增大，显效快，毒性大，硫卡因已停用 ．. X=O /S 　 芳酸酯类. O Ａ r Ｎ H C (C) x N. 酰胺类. １ . 芳酸酯类 　盐酸普鲁卡因　　盐酸丁卡因

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胺类药物分析进展 －－－局部麻醉药

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Presentation Transcript

  1. 胺类药物分析进展 －－－局部麻醉药 ppt 制作：严洁萍 指导老师：姚彤炜

  2. 局部麻醉药的构效关系： O Ａr C X (C) x N １.亲脂性部分： 芳烃和杂环烃 ２.３.中间连接部分 ４.亲水性部分： 仲胺和叔胺

  3. 电子等排体Ｓ代替Ｏ，酯溶性增大，显效快，毒性大，硫卡因已停用．电子等排体Ｓ代替Ｏ，酯溶性增大，显效快，毒性大，硫卡因已停用． X=O /S 　 芳酸酯类 O Ａr ＮH C (C) x N 酰胺类

  4. １.芳酸酯类 　盐酸普鲁卡因　　盐酸丁卡因 ２.酰胺类 　　盐酸利多卡因　　盐酸布比卡因 盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因

  5. 该类药物的鉴别分析 Part 1 主要化学性质 Part 2.1 鉴别 Part 2.3 含量测定 • Part 2.2 • 特殊杂质检查

  6. Part 1 主要化学性质 芳酸酯类 易水解，产物为对氨基苯甲酸（ＰＡＢＡ） Ｈ２Ｎ 芳伯氨基：重氮化－偶合反 Ｓchiff碱反应；易氧化 弱碱性

  7. Part 1　主要化学性质 酰胺上的氮原子可于水溶液中与 铜离子或钴离子形成有色配合物 酰胺类 弱碱性 水解后显芳伯氨基特性： 重氮化－偶合反 Ｓchiff碱反应； 水解产物易酯化

  8. Part 2.1 鉴别 １.重氮化－偶合反应 ２.与重金属离子反应 ３.水解产物反应 ４.制备衍生物测熔点 ５.紫外特征吸收光谱 ６.红外吸收光谱

  9. 橙黄－猩红色沉淀 注 １.重氮化－偶合反应 NaNO2 NaOH

  10. ２.与重金属离子反应（铜　钴等） 条件：具芳酰胺 结果：生成有色配合物 举例：盐酸利多卡因在碳酸钠试液中，与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物，转入氯仿显黄色． ２

  11. ４.制备衍生物测熔点 １）三硝基苯酚衍生物 ２）硫氰酸盐衍生物 测熔点 反应得沉淀 干燥 洗涤 Step 1 Step 2 Step 3 Step 4

  12. Part 2.2　　特殊杂质检查 例：盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 问：为什么要检查对氨基苯甲酸？ 答：该注射液在制备过程中，发生水解反应，产生对氨基苯甲酸．对氨基苯甲酸进一步脱羧转化为苯胺，苯胺可被氧化成有色物质，从而使注射液变黄．

  13. 中国药典2005版规定　对氨基苯甲酸限度不得超过1.2％中国药典2005版规定　对氨基苯甲酸限度不得超过1.2％ 采用硅胶H-CMC薄层色谱法检查时 对氨基苯甲酸最低检测量为0.01ug

  14. Part 2.3 含量测定 １.亚硝酸钠滴定法 ２.非水溶液滴定法 ３.分光光度法 ４.高效液相法 ５.提内药物分析 原理：芳伯氨基于酸性溶液中与亚硝酸钠定量反应，用永停法或外指示法． 叔胺氮具弱碱性，非水溶液滴定，一般可用冰醋酸做溶剂，高氯酸做滴定剂

  15. １.亚硝酸钠滴定法 测定的主要条件：１）加入适量溴化钾加快反应速度 　　　　　　　　２）加入过量盐酸 　　　　　　　　３）室温（１０－３０） 　　　　　　　　４）滴定管尖端插入液面下滴定 指示终点的方法：１）永停滴定法（中国药典） 　　　　　　　　２）外指示剂法 Ar-NHCOR+H2O Ar--NH2+RCOOH Ar-NH2+NaNO2+ 2HCl Ar-N2+ Cl-+ NaCl+2H2O next

  16. 反应历程： Ar-NH2 Ar-NH-NO Ar-N=N-OH Ar-N2+Cl- NO+ Cl- 快 快 慢 HNO3+HBr NOBr+H2O K1 HNO3+HCl NOCl+H2O K2 K1 >> K2 (1)NO+ >> (2)NO+ 　 反应加速 back

  17. 盐酸在亚硝酸钠滴定法中的作用 加快反应速度－－－胺类药物的盐酸盐较其硫酸盐溶解度大 . １ 注意 芳胺类药物：盐酸＝１：２.５～６ 重氮盐在酸性溶液中稳定 ２ 防止偶氮氨基化合物的生成 ３ ＢＡＣＫ

  18. 一般温度每升高10．C， 反应速度加快2.5倍； 但是其分解速度 相应加速２倍， 滴定一般在低温下进行 实验室可在室温下进行 温度过低，重氮化反应速度慢 温度过高，亚硝酸逸失， 重氮化盐分解 back

  19. 　　１.重氮化反应为分子反应，反应速度比较慢，滴定不宜过快．滴定时将滴定管尖端插入2/3处，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，使其尽快反应，以避免亚硝酸挥发和分解．　　１.重氮化反应为分子反应，反应速度比较慢，滴定不宜过快．滴定时将滴定管尖端插入2/3处，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，使其尽快反应，以避免亚硝酸挥发和分解． 　　２.然后将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗，在缓缓滴定． 　　３.近终点时，在最后一滴加入后，搅拌1min~5min，在确定重点是否真正到达．(未反应的芳伯氨基药物浓度极稀） back

  20. 盐酸普鲁卡因含量测定的各种光谱方法： 　　　１.直接紫外分光光度法 　　　２.正交函数分光光度法 　　　３.一阶导数分光光度法 　　　４.吸收度线性组合分光光度法 　　　５.吸收度比值法 ６.倍增差示双波长分光光度法 　　　７.等吸收双波长分光光度法 next

  21. ６ 倍增差示双波长分光光度法 　　以磷酸盐缓冲液(pH6.5)为溶剂，选盐酸普鲁卡因的最大吸收波长291nm和PABA的最大吸收波长265nm为测定波长，在该两波长处两组分有最大吸收灵敏度，能得到最大的倍增差示值，根据比尔定律和吸收度加和性原理，可同时测定盐酸普鲁卡因和PABA的含量

  22. 原理：比尔定律　Ａ＝aCL 吸收度加和性　Ａ＝a1 C1L+a2C2L 其中：Ａ吸光度　Ｃ为待测液浓度，Ｌ为比色池厚度(1cm) a1 a2分别表示盐酸普鲁卡因和ＰＡＢＡ的吸光系数； 　　　Ｃ１Ｃ２为盐酸普鲁卡因和ＰＡＢＡ的浓度 在291nm和265nm处总的吸光度为： Ａ(291)＝a 1(291) C1L+a2(291)C2L Ａ(265)＝a1(265)C1L+a2(265)C2L (1) 引入配平系数m, n： m=A 1(291) /A 1(265) =a1(291/a 1(265) n=A 2(291) /A 2(265) =a 2(291) / a 2(265) (2)

  23. 将（２）代入（１）： n A291-A265=n a 1(291) –a 1(265) =k1C1 m A291-A265=m a 2(291) –a 2(265) =k2C2 (3) K1,k2为工作曲线斜率（标准曲线斜率） k1 k2 标准曲线斜率即得 a1(291) a1(265) a2(291) a 2(265)标准曲线中可以得到 m n 　通过吸收系数比得到配平系数 C1 C2（３）由配平系数　ｍｎ　得到浓度

  24. 　　　　　　　　　　简单步骤： １.吸收系数的测定：配制不同浓度的盐酸普鲁卡因标准溶液(4,6,8,l0,12,14ug／ml)和PABA标准溶液(3,4,5,6,7,8ug／ml)，在波长291nm,265nm下分别测定吸收度，计算两个波长下的吸收系数 ２.配平系数及工作曲线斜率的确定：由吸收度可按（３）式计算配平系数m和n，并按相应浓度计算吸收系数 ３.回收率试验：按不同比例配一系数盐酸普鲁卡因和PABA混台溶液， 在选定的波长处测定吸收度，按下式计算盐酸昔鲁卡因和PABA 的浓度。 ４.样品测定：精密量取盐酸普鲁卡因注射液适量，用缓冲液稀释成适当浓度， 测定供试品中盐酸普鲁卡因和ＰＡＢＡ的浓度． back

  25. ７等吸收双波长分光光度法. △A 盐酸普鲁卡因的质量浓度在某线形范围内与△A成很好的线性关系。

  26. 2 3 4 1 标准曲线测定 样品测定及对照实验 精密度和回收率实验 吸收光谱的测定 简单步骤 back

  27. 吸收度 线性组合法 吸收度 比值法 一阶 导数法 直接法 正交函数法

  28. 1 直接紫外分光光度法 　　比亚硝酸钠滴定法简便，但水解产物PABA在波长290 mn处也有紫外吸收，对测定造成干扰，使结果偏高，因此用直接法不能准确地反映出盐酸普鲁卡因的实际含量．

  29. 2 正交函数分光光度法 　　从盐酸普鲁卡因和PABA的吸收曲线可看出，在265nm,310nm处，盐酸普鲁卡因的吸收曲线为二次曲线，而PABA的吸收曲线近乎于直线，因而可用正交函数法消除PABA的干扰。 结果准确，可靠．

  30. 3 一阶导数光谱法 　　导数光谱能有效提高重叠谱带分辨力．从盐酸普鲁卡因和PABA的一阶导数光谱可以看出．在26５nm 处PABA的振幅是零，因而盐酸普鲁卡因的振幅DⅫ与PABA无关。 　　简便，准确，但若PABA含量较少，则振幅小，故应用本法误差较大，乃不足之处．

  31. 4 吸收度线性组合分光光度法 　　选择291 nm、265 nm及介于两个吸收峰间盐酸普鲁卡因和PABA吸收度值均较大的275 nm为测定波长。 5 吸收度比值法 　　盐酸普鲁卡因的最大吸收波长为290nm．在258 nm处两者的吸收度相等，因此可利用吸收度比值法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量

  32. 各紫外方法的比较表

  33. 个人 小小心得 1 2 3 数学的发展推动分析仪器的发展 期待药物分析与数学更好地结合 仪器设备的发展把药物分析推向一种半自动的状态

  34. 参考文献： • 中华人民共和国卫生部药典委员会．中华人民共和国药典(二部)．北京:化学工业出版社，2005：580-581 • 2. 刘文英．药物分析第５版．北京：人民卫生出版社，2006:139-154 • 3. 齐艳,许有威，韩旭．不同紫外方法对盐酸普鲁卡因注射液含量测定的研究进展．大连医科大学学报．2000,22(2):147-149 • 4. 孙金平,季瑛．倍增差示双波长分光光度法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量．现代应用药学,1991,9(5):231-232 • 5. 林涛,陈洁,杨青平,詹先成.等吸收双波长分光光度法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量.四川大学学报(医学版) ,2005;36(4):578-579

  35. 你们的支持 一直都是我努力的动力！ 谢谢＾_＾ 谢 大 家 谢

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