Lymphocytes T gd

2. Les lymphocytes T ab et les lympho-cytes T gd correspondent en fait à des lignées cellulaires différentes et possèdent des propriétés différentes. Les données classiquement admises au sujet du lymphocyte T concernent essentiellement le lymphocyte T ab

3. Lymphocytes T gd Echappent aux phénomènes de sélection

4. Lymphocytes T gd • Peu nombreux dans le sang et les organes lymphoïdes • Majoritaires au niveau des épithélias • Peu de diversité, reconnaissance directe des antigènes sans intervention du CMH (ou intervention de CMH non classiques*) • Sont souvent CD4-CD8- • Fonction inconnue • reconnaissance des heat shock proteins?

5. Activation lymphocytaire et transduction du signalCytokinesRégulation

6. Activation des lymphocytes CD4+ (Th) • Input : une interaction d’affinité suffisante entre le TCR et le complexe peptide-CMH • Output : la transcription de multiples gènes • immédiats • précoces • tardifs • Conséquences : prolifération, sécrétion de cytokines, expression de récepteurs membranaires

7. Gènes dont la transcription est régulée par l’activation lymphocytaire

8. Facteurs transcriptionnels Cytokines et récepteurs

9. Interleukine-2 : facteur de croissance essentiel pour les lymphocytes Th, Tc et B • Seuls les lymphocytes Th peuvent sécréter l’IL-2 • la prolifération des B et des Tc dépend donc de l’IL-2 des Th • Prolifération du lymphocyte Th  expression du récepteur de haute affinité pour l’IL-2 et sécrétion d’IL-2 : effet autocrine

10. Transduction du signal : tout ce qu’il y a entre l’interaction TCR-complexe peptide/CMH ... et la synthèse de l’IL-2 et de son récepteur

11. Les grandes étapes • L’interaction TCR-complexe peptide/CMH et la participation du CD4 provoque une biphosphorylation des ITAM grâce à l’interaction étroite avec les tyrosines kinases (PTK) lck et fyn • La PTK ZAP-70 s’ancre sur les ITAM biphosphorylés et est activée. ZAP-70 phosphoryle la phospholipase Cg (PLC-g)

12. CD3 : le module de transduction de signal du TCR

13. Recrutement de PTK sur les ITAM biphosphorylés

14. Les grandes étapes • La phospholipase Cg est phosphorylée sur tyrosine et est donc activée • elle produit à partir d’un phospholipide membranaire (PIP2) de l’inositol triphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DG) • L’IP3 provoque une augmentation rapide de la concentration de calcium dans le cytoplasme (à partir du réticulum endoplasmique et du milieu intracellulaire)

15. L’accroissement du calcium intracytoplasmique est un élément clé de l’activation

16. Grandes étapes • la calmoduline chargée de calcium active la calcineurine (une phosphatase) qui favorise la translocation nucléaire du facteur transcriptionnel NF-AT • NF-AT est un facteur transcriptionnel essentiel à la transcription du gène de l’interleukine-2

17. Les grandes étapes • Le DG active (en présence d’une concentration suffisante de calcium) la protéine kinase C (PKC) • La protéine kinase C favorise la translocation nucléaire du facteur transcriptionnel NF-kB

18. Rappel sur NF-kb

19. Vue d’ensemble

20. Mécanisme d’action de la cyclosporine (CsA) et du FK506

21. Modèle d’activation à deux signaux • Un lymphocyte Th naïf ne peut être activé par la seule interaction du TCR avec le complexe peptide-CMH même si cette interaction est de forte affinité • un deuxième signal est nécessaire! • ce signal passe par une molécule membranaire : le CD28

22. Modèle d’activation à deux signaux • Signal 1 + signal 2  activation • Signal 1 sans signal 2  pas d’activation • état réfractaire à une stimulation ultérieure même si cette fois les deux signaux sont présents : ANERGIE • Signal 2 sans signal 1 : neutre, aucun effet

23. Transduction du signal 2

24. CD28 : rôle distinct des « stabilisateurs » de l’interaction TCR-complexe peptide/CMH

25. Qu’est-ce qui donne le signal à CD28 (le signal 2)? • Les ligands de CD28 se trouvent uniquement sur les cellules présentatrices d’antigène (professionnelles) • macrophages • cellules dendritiques • lymphocytes B

26. CD28 et ses ligands (molécules B7)

27. Rôle du système d’activation à deux signaux : éviter les phénomènes autoimmunitaires

28. Toutes les cellules présentatrices d’antigène ne sont pas égales

29. Les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices d’antigène les plus efficaces pour activer les lymphocytes Th naïfs (du moins pour la génération d’une réponse de type Th1)

30. Nouveaux immunosuppresseurs « sélectifs » • Les agents comme la cyclosporine A bloquent le signal 1 (provenant du TCR) • immunosuppression globale (risque d’infections) • nécessité de maintenir le traitement à vie • En bloquant le signal 2 sans toucher au signal 1, on induit sélectivement et durablement l’anergie des cellules qui viennent de recevoir un signal 1 (dans le cadre d’un rejet de greffe ou d’une maladie autoimmunitaire)

31. Nouveaux immunosuppresseurs sélectifs • Un bon moyen d’induire une anergie sélective est également de bloquer la prolifération des cellules qui ont reçu une activation normale

32. Synthèse d’IL-2 Signal 1 Expression du récepteur pour l’IL-2 Signal 2 Anergie sélective des cellules récemment activées Rapamycine Nouveaux immunosuppresseurs sélectifs Prolifération

33. Les cytokines • Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de l’organisme • Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires • Il existe de multiples cytokines différentes • Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles n’ont intrinsèquement aucune spécificité antigénique • l’interleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...

34. Cytokines • Contrôle de la spécificité • dans beaucoup de cas, seules les cellules activées possèdent des récepteurs adéquats pour la cytokine considérée • exemple : IL-2

35. Cytokines • Interleukines • Monokines • Lymphokines • Chimiokines • groupe de cytokines de petit poids moléculaire spécifiquement impliquées dans le chémotactisme et l’activation des leukocytes

36. Cytokines • Effets • autocrines • paracrines • endocrines

37. Cytokines

38. Sur une base structurelle, quatre famille de cytokines • Hématopoïétines • IL-2, IL-4, GM-CSF, C-CSF, IL-7, IL-15,... • Tumor necrosis factors • Interférons • Chimiokines

40. Les deux grands producteurs de cytokines • Le lymphocyte Th • cytokines Th1 : IL-2, IFN-g IL-15,,... • cytokines Th2 : (IL-2), IL-4, IL-5, IL-10,... • Le macrophage • cytokines des réponses inflammatoires • TNF-a, IL-1, IL-6, chimiokines • IL-12

41. Interleukine 2 • Sécrétée par les lymphocytes Th1 (et dans une moindre mesure par les Th2) • nécessaire à l’activation • soutient la prolifération • soutient les fonctions effectrices • Cibles : Th, Tc, NK, B

42. Le récepteur de l’IL-2

43. Traitements par IL-2 • Prolifération préférentielle des cellules NK et d’une faible fraction des lymphocytes T récemment activés via le TCR • Immunothérapie du cancer • Infection par le VIH

44. Famille du récepteur de l’IL-2

45. Chaîne g du récepteur de l’IL-2 • Chaîne commune à plusieurs récepteurs • Le déficit génétique de la chaîne g provoque un déficit immunitaire combiné sévère : SCID (aussi grave que les déficits de RAG)

46. Interférons • Famille de cytokines de structure voisine qui parmi leurs multiples activités ont un effet commun • l’inhibition de la réplication virale par blocage de la traduction des mRNA viraux

47. Interféron g • C’est l’interféron sécrété par les Th1 • propriété antivirale de tous les interférons • en plus : rôle immunomodulateur • activation des Tc, des NK, des macrophages • inhibition de la commutation isotypique Ig1 et IgE induite par l’IL-4 • inhibition globales des réponses Th2 • induction de CMH II même sur des cellules non présentatrices d’antigènes

48. Autres interférons • IFN-a et -b • produits par de multiples types cellulaires • effet antiviral puissant • pas les propriétés immunomodulatrices Th1 de l’IFN-g • traitement de certaines infections (par exemple hépatites, sarcome de Kaposi)

49. Cytokines Th2 • IL-4 • nécessaire à l’activation et à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes • rôle dans la commutation isotypique en IgG1 et IgE • IL-5 • rôle dans la commutation isotypique en IgA • facteur de croissance pour les éosinophiles • IL-10 • inhibe les réponses Th1 • induit une sous-expression des CMH classe II

50. Cytokines des macrophages • Interleukines 1 : cytokines de l’inflammation aiguë • chimiotactisme des neutrophiles, des macrophages • induction de molécules d’adhésion sur les endothéliums vasculaires • synthèse de protéines de l’inflammation par le foie • effets centraux : fièvre • induites (notamment) par le LPS