İnflamasyonun

1. İnflamasyonun Kimyasal mediatörleri

3. Kimyasal mediatörler • Hücresel olanlar • Karaciğerde sentez edilerek plazmaya verilenler

4. Hücresel mediatörler • Sekretuar granüllerde olanlar • Yeni sentezlenenler

5. Sekretuar granüllerde önceden olanlar • Histamin: Mast hücreleri, bazofiller, trombositlerde • Seratonin: Trombositlerde • Lizozomal enzimler: Nötrofiller, makrofajlarda

6. Yeni sentezlenenler • Prostaglandinler: Bütün lökositler, trombositler, endotel hücrelerinde • Lökotrienler: Tüm lökositlerde • Platelet aktive edici faktörler: Tüm lökositler, endotel hücrelerinde • Aktive oksijen tipleri: Tüm lökositlerde • Nitrik oksit: Makrofajlarda • Sitokinler: Lenfositler, makrofajlar, endotel hücrelerinde

7. Karaciğerde sentez edilerek plazmaya verilenler • Faktör XII (Hageman faktör) aktivasyonu ile *Kinin sistemi *Pıhtılaşma / fibrinoliz sistemi

8. Karaciğerde sentez edilerek plazmaya verilenler • Kompleman aktivasyonu • C3a ve C5a (anafilatoksinler) • C3b • C5b-9 (membran saldırı kompleksi)

9. Histamin • Mast hücreleri, bazofil, trombosit granüllerinde bulunur • 1.Travma, ısı gibi fiziksel etkenler • 2.İmmün reaksiyonlar (Ig E-mast h si-Fc res ü) • 3.C3a, C5a (anafilatoksinler) • 4.Lökotrien kökenli proteinler • 5.Nöropeptidler (P maddesi) • 6.IL-1, IL-8 gibi sitokinler’in uyarısı ile salınmaktadır

10. Histamin • Etkileri: • Arteriollerde dilatasyon • Venüllerde permeabilite artışı (ilk-ani dönemde gap oluşumu yani endotel kontraksiyonu ve endotel hücreleri arası bağlantıları genişleterek etki eder) • Büyük arter kontraksiyonu • Hemen sonra histaminaz ile inaktive edilir • Mikrosirkülasyonda genelde etkili olan H1 res. leri

11. Seratonin (5-hidroksi triptamin) • Trombositlerde ve enterokromafin hücrelerde bulunur • Trombosit agregasyonu, kollajen, trombin,adenozin difosfat (ADP) ve aj-ak kompleksleri ile salınımı uyarılır • Histamin benzeri etki

12. Plazma Proteazları • Pıhtılaşma sistemi • Kompleman sistemi • Kininler • Üç sistem de Hageman Faktör (Faktör XII) ile aktive edilir • Hageman faktör, kollajen, bazal membran ve aktive trombositler ile karşılaşınca aktive olur

14. Pıhtılaşma sistemi • Enfeksiyon alanında pıhtı oluşumu mo. ları ortamda tutar, çoğalmalarını ve dokuyu infiltre etmelerini sağlar. (S.aureus koagülaz salgılayarak pıhtıyı eritir) • Bir plazma proteazları döngüsüdür ve Hageman faktörün proteolitik etkisi ile tetiklenir. Aktif formu, faktör XIIa’ dır

15. Pıhtılaşma sistemi • Protrombinin (F II), aktivasyonu trombin (F IIa) oluşumu ile sonlanır • F IIa, çözünür fibrinojeni, çözünemeyen fibrin pıhtısına dönüştürür • Bu sırada açığa çıkan fibrinopeptidler permeabiliteyi artırır ve lökositlere kemotaktikdir • Trombin lökosit adhezyonu ve fibroblast proliferasyonunu uyarır • F Xa permeabilite ve lökosit eksüdasyonunu artırır (efektör hücre proteaz reseptör-1’ e bağlanarak etki eder) • F XIIa pıhtılaşmayı artırırken, fibrinolitik sistemi de aktive eder

16. Pıhtılaşma sistemi • Endotel, lökosit ve diğer dokulardan salınan plazminojen aktivatör, plazminojeni plazmine parçalar • Burada oluşan ve bir proteaz olan plazmin fibrini parçalar • Fibrin yan ürünleri permeabiliteyi artırır • Plazmin C3’ü, C3a’ ya dönüştürür. C3a vasodilatasyon yapar ve permeabilite artırır) • Plazmin, Hageman faktörü de aktive edebilir

17. Kinin Sistemi • Plazma öncü proteinler olan kininojenlerin proteolitik yıkımı sonucu kiniler oluşur. Bu yıkıma bir proteaz olan kallikrein aracılık eder • Kallikrein dokulardan veya plazmadaki kontakt aktivasyon sistemi orjinlidir. Bu sistem 4 plazma proteininden oluşmaktadır: • 1.Hageman faktör • 2.Yüksek moleküler ağırlıklı kininojen • 3.Prekallikrein • 4.Koagülasyon faktörü X

18. Kinin Sistemi • Kontakt aktivasyon sistemi negatif yüklü organik veya inorganik yüzeylere temas sonucu aktive olur • Ayrıca koagülasyon faktörlerini içerdiği için intrensek pıhtılaşma yolu ile sıkı birliktelik gösterir • Kinin sistemi aktivasyonu, sonuçta HMWK’ dan bradikinin oluşumunu sağlar

19. Kinin Sistemi • Bradikinin • AĞRI !!! • Permeabilite artışı, arteriolar dilatasyon, • Ekstravasküler düz kas kasılması (bronş düz kası) yapar • Kininazlarla hızla parçalanır • Bradikinin öncüsü olan kallikrein, Faktör XII yi aktive eder • Kallikreinin kemotaktik aktivitesi vardır. Ayrıca C5 i C5a ya dönüştürür

20. Kompleman sistemi • Plazmada bulunan 20 proteinden oluşan bir sistem • C1-C9 serumda inaktif formda bulunur • 1.Klasik yol: Antijen ile bağlanan antikorların (IgG veya IgM), C1 ile reaksiyona girmesi ile oluşur • 2.Alternatif yol:Endotoksin, Ig’ler (özellikle Ig A), kompleks polisakkaridler, mantar ve virüsler ile aktive olur • Bakteri ve virüslerde karbonhidrat içeren proteinlere bağlanan kollektinler, klasik yolun erken komponentlerinin (C1) aktivasyonunda önemli yer tutar (lektin yolu) • Her iki yolda da en önemli basamak C3 aktivasyonudur

22. Kompleman sistemi • İmm. sis. de MAC (membran yakalama kompleksi C5-C9) oluşturarak, mo. ların membranlarında delikler oluşturur. Bu sırada kompleman fragmanları oluşur • En kritik aşama C3 aktivasyonudur • C3a, C5a, C4a (anafilatoksinler) permeabilite artışı ve vasodilatasyon(mast hücrelerinden histamin salınımı ile) • C5a nötrofil, nötrofil ve monositlerlerde Araşidonik asit lipooksijenaz yol aktivasyonu

23. Kompleman sistemi • C5a nötrofil, monosit, eozinofil ve bazofillerde kemotaksi ve adhezyonu artırır • C3b ve C3bi opsonizasyon ile fagositozu güçlendirir • C3 ve C5 eksuda içindeki nötrofil kaynaklı plazmin ve lizozomal hidrolazlar ile aktive olur • Kompleman ve nötrofillerin karşılıklı aktive edici etkileri, nötrofil göçü için sonsuz bir döngü oluşturur

24. C3 ve C5 konvertazların regülasyonu • Ayrılmayı artıran faktör (DAF-decay accelerating faktör), C3 ve 5 konvertazın yıkımında rol alır • Membran kofaktör proteini (MCP), C3b ve 4b nin yıkımında rol oynar • C8 bağlayıcı protein, membran atak kompleksinin membrana yerleşmesini engeller • CD 59, C5b-9 kompleksinin hedef hücrede yerleşmesini engelleyerek hücre lizisini önler • DAF ve CD59 hücre yüzeyine fosfotidil inositid glikositik bağlantı ile bağlanır. Paroksismal nokturnal Hb üride fosfotidil inositid fosfotidil inositid bağlantılı proteinlerin hematolojik hücre membranına bağlanması bozuktur

25. C3 ve C5 • 4 farklı grup etki ile oluşabilir: • 1.Klasik immünolojik reaksiyonlar • 2.Alternativ kompleman yol aktivasyonu • 3.Lektin bağlayan proteinler • 4.Plazmin, kallikrein ve bazı serin proteazlar

26. Kompleman sistemi yetersizlikleri • C3 eksikliği • Klasik yol komponentlerinin eksiklikleri • Alternatif yol komponentlerinin eksiklikleri • Mannan bağlayıcı lektin eksikliği • Terminal komponent eksikliği • Kontrol proteinlerinin eksiklikleri • Kompleman reseptörlerinin eksiklikleri • Otoimmün hastalıklara bağlı kompleman eksiklikleri

27. Aktive Hageman faktör(FXII) • Şu sistemleri başlatır • 1.Kinin sistemi • 2.Pıhtılaşma sistemi/fibrinolitik sistem • 3.Kompleman sistemi • Özellikle Kallikrein “feedback” ile Hageman faktörü aktive eder

28. Ig ler • Serumda en yüksek konsantrasyonda olan Ig G’ dir, Ig M ve Ig A daha az oranda bulunur • Ig D serumda en düşük konsantrasyonada bulunan ve B hücre aktivasyonunda önemli rol oynayan isotipdir • IgG1, IgG2, IgG3 ve IgM antijen ile kompleks oluşturunca klasik komplemanyolu aktivasyonunu tetikler ve anafilatoksinlerin oluşumuna neden olur • IgA komplemanın alternatif yolunu aktive edebilir • IgG1 ve IgG3 lökosit Fc reseptörleri ile etkileşen esas Ig’lerdir ve antijene spesifik iltihabi hücrelerin oluşmasını indükler

29. Ig ler • Ig izotipleri için Fc reseptörleri tanımlanmıştır Fcm, Fcg, Fca ve Fce • Herbir reseptör alt tipi farklı hücresel dağılım ve fonksiyon gösterir • IgE minör serum Ig’i olmakla birlikte güçlü proinflamatuar fonksiyona sahiptir. Çünkü iltihap hücrelerinde spesifik membran reseptörlerine bağlanır sonuçta ise histamin gibi vazoaktif aminlerin salınımını sağlar • Fce R1, mast hücreleri ve bazofillerden eksprese edilir, IgE’ ye yüksek afinite gösterir • IgE ise histamin gibi vazoaktif aminlerin salınımında rol oynar

30. Sitokinler • polipeptidler, • nöropeptidler, • lipidler, • vazoaktif aminler, • nükleotidler, • O2 ve nitrojen metabolitleri • Bazıları yalnızca polipeptidleri sitokin olarak kabul etmektedir

31. Araşidonik asit (AA) metabolitleri • Lipid kökenli mediatörlerin en iyi bilinenleridir • Otakoidlerdir (lokal kısa süreli hormonlar) • Kimyasal, mekanik, fizyolojik uyarı ve C5a uyarımı ile lipid membranda açığa çıkarlar • AA, lipid membrandaki linoleik asitten fosfolipaz A2 etkisi ile oluşmaktadır

33. Araşidonik asit(AA) metabolitleri • AA, siklooksijenaz ve lipooksijenaz ile farklı 2 enzimatik yol ile metabolize olur • Lipooksijenaz aktivitesi esas olarak lökositlerde sınırlanmıştır

34. Araşidonik asit(AA) metabolitleri“eicosanoid”’ler • Siklooksijenaz yolu ile *PG’ler ve (PGD2,PGF2,PGE2, prostasiklin(PGI2)) *Tromboksan (TX) lar (TXA2) • Lipooksijenazlar yolu ile *lökotrienler *lipoksinler oluşmaktadır

35. Siklooksijenaz yolu ile • TX A2-trombositlerde oluşur. *Vazokonstriksiyon, trombosit agregasyonu etkisi *İnaktif formu TXB2 • PG l2 (son ürünü PG F1 alfa) endotel hücrelerinde oluşur *Vazodilatasyon, trombosit agregasyonunu inhibisyonu *Diğer mediatörlerin permeabiliteyi artırıcı ve kemotaksi yapıcı etkilerini de potansiyalize eder

36. Siklooksijenaz yolu ile • PG E2, ağrı, ateş oluşumunda etkili • PG D2,başlıca mast hücrelerinde sentez edilir • PG D2, E2, F2alfa vasodilatasyon, ödem nedeni • Aspirin ve NSAID’ lar, siklooksijenazı (COX) inhibe ederek PG sentezini baskılarlar

37. Lipooksijenaz (LO) yolu ile • 5-LO nötrofillerde baskın olarak bulunan LO dır • Ana ürün 5-HETE (hidroksi-eikosa-tetra-enoik) dir. Nötrofiller için kemotaktik mediatördür • Diğer ürünler lökotrienlerdir (LT) • LTB4, kemotaksi, lökosit kümelenmesi ve adhezyonu, serbest O2 radikallerinin sentezi, lizozomal enzim salınımını uyarma gibi lökosit aktivasyonunu yapma etkisi • LTC4, LTD4, LTE4: Vazokonstrüksiyon, bronkospazm, vasküler permeabilite artışı (venüllerde)

38. Lipoksinler (LX) • Eicosanoidlerin metabolizması sırasında transselüler biosentez ile oluşurlar • Trombositler, nötrofiller ile hücre kontağı sonrasında LX leri sentez ederler. Bu kontağın bloke edilmesi sentezi sonlandırır • Örneğin: LXA4 ve B4, nötrofil LTA4 üzerine platelet 12-lipooksijenazın etkisi ile oluşur • LX’ ler nötrofil kemotaksi ve adezyonunu inhibe eder, monosit adezyonunu ise uyarır • LXA4 vazodilatasyonu uyarır, LTC4 ile oluşan vazokonstriksiyonu azaltır • Lipoksinler ve lökotrienlerin miktarı arasında ters ilişki vardır. LX’ler LT etkisinin endojen negatif düzenleyicileri olabilir

39. Glukokortikoidler • Güçlü antiinflamatuar ajanlardır • COX2 ve IL-1, TNFalfa gibi sitokinler, nitrik oksit sentaz (iNOS) ‘ ı kodlayan genleri dolayısı ile bu maddelerin sentezini baskılar, • Antiinflamatuar bir protein olan ve AA sentezini baskılayan Lipokortin 1 gibi antiinflamatuar proteinleri kodlayan genleri de uyarır (up – regüle eder)

40. Eikosanoidlerin etkileri • Vasokonstriksiyon TXA2, LTC4, LTD4, LTE4 • Vazodilatasyon PGI2, PGE1, PGE2, PGD2 çç • Vasküler permeabilite artışı LTC4, LTD4, LTE4 lll • Kemotaksis, lökosit adezyonu LTB4, HETEi LX’ ler

41. Platelet aktive eden faktör(PAF) • Fosfolipaz A2 aktivasyonu sonucu, mast hücreleri/bazofiller, nötrofil, trombosit, bazofil, monosit/makrofaj ve endotel hücrelerinin membran fosfolipidlerinden elde edilir ve çoğu zaman AA metabolitleri ile birlikte salınır • Trombosit uyarılması, • Vasodilatasyon, venüler permeabilite artışı (histamininkinin 100-10000 katı etki), • Vazokonstriksiyon, bronkokonstriksiyon, • Lökosit adezyonu, kemotaksisi, degranülasyonu, oksidatif patlamayı uyarır, artırır • Diğer mediatörlerin özellikle eikosanoidlerin sentezini artırır • Sigara içimi ile oksidize PAF bileşikleri oluşur, sonuçta inflamatuar ve trombojenik etki artırılır

42. Polipeptid mediatörler Sitokinler ve kemokinler • Sitokinler aktive lenfositler, makrofajlar, endotel, epitel, yumuşak doku hücrelerince sentez edilir • Akut-kronnik iltihap ve hücresel immünitede görevleri vardır • Mononükleer fagositler monokinler • Aktive lenfositler lenfokinler • Monosit/makrofajlar sitokinler (örn:koloni uyaran faktörler CSFler)

43. Sitokinler • İnterlökinler sitokinlerin büyük bir grubu, hematopoetik hücrelerce yapılır, öncelikle lökositler üzerine etki ederler • Kemokinler lökositlerin hareketini (kemokinesis) ve yöneltilmiş hareketini (kemotaksis) uyarırlar • Pekçok klasik büyüme faktörleri, sitokinler olarak etki eder ve de birçok sitokin büyümeyi uyarıcı etki gösterir

44. Sitokinler • Sitokinlerin multipl fonksiyonları vardır. Ancak, major fonksiyon veya hedef hücre natürüne göre 5 gruba ayrılabilir: • 1.Lenfosit fonksiyonlarını düzenleyen sitokinler: Lenfositlerin aktivasyon, büyüme ve farklılaşması düzenler IL-2,IL-4, lenfositlerin büyümesini uyarır IL-10 ve TGF-β, immün reaksiyonların negatif düzenleyicisidirler

45. Sitokinler • 2.Doğal imünite ile ilgili sitokinler: TNF-αve IL-1β, tipI IFlar (IFN-α ve IFN-β, IL-6 • 3.İnflamatuar hücreleriaktive eden sitokinler: Hücresei immün reaksiyonlarda makrofajları aktive ederler IFN-gama, TNF-α, TNF-β (lenfotoksin), IL-5, IL-10 ve IL-12 • 4.Kemokinler: Lökositler için kemotaktik aktivite gösterir • 5.Hematopoezi uyaran sitokinler: İmmatür lökositlerin büyüme ve maturasyonunu sağlar IL-3, IL-7, c-kit ligand, granulosit-makrofaj CSF, makrofaj CSF, granülosit CSF ve stem hücre faktör

46. Sitokinler IL-1 ve TNF-α ve β • İltihapta etkili major sitokinlerdir • Öncelikler aktive makrofajlarca sentez edilirler • TNF-β (önceki adı lenfotoksin) aktive T hücrelerince ve IL-1 diğer pekçok hücre tarafından sentez edilir • Sekresyonları, endotoksin, immün kompleksler, toksinler, fiziksel zedelenme, iltihap ile uyarılabilir. • Büyüme faktörleri gibi otokrin, parakrin ve endokrin etkilidirler

47. IL-1 ve TNF-α ve βEtkileri • Endotelde; endotel aktivasyonu, endotelyal adezyon molekül sentezi, kemokinler, büyüme faktörleri, eicosanoidler (PGI2), NO sentez artışı, prokoagülan aktivite artışı, antikoagülan aktivite azalır • IL-1,8 ve 6, PDGF artar • TNF, nötrofil kümelenmesine neden olur, diğer mediatörlerle olan nötrofil reaksiyonlarını artırır, mezenkimal hücrelerden proteolitik enzimlerin salınımı ile doku hasarına neden olur

48. IL-1 ve TNF-α ve βEtkileri • Fibroblastik etkileri, fibroblast proliferasyonları, kollajen sentezi, kolejenaz, proteaz, PGE sentezi artar. Net sonuç fibrozisdir • Akut faz reaksiyonları ile ilgili etkileri, ateş, iştah kaybı, yavaş dalga uykusu, nötrofili, şok gelişimi. ACTH ve kortşkosteroid salınımı • TNF-α, vücut kitlesinin kontrolünde anahtar rol oynar. Kaşekside (kilo kaybı ve anoreksi ile karakterli) üretimini arttığı tesbit edilmiştir

49. Kemokinler • Moleküler yapıda sisteinin (C) düzenlenmesine göre, belirli biolojik aktiviteleri olan 4 major sınıf kemokin tanımlanır • 1.C-X-C kemokinler: • Öncelikle nötrofillere etki ederler. Monosit ve eozinofillere etkileri sınırlıdır • IL-8 tipik örnekdir • Aktive makrofaj, endotel hücresi ve diğer bazı hücrelerce sentez edilir. IL-1 ve TNF-α sentezleriniuyarır

50. Kemokinler • 2.C-C kemokinler: • Monosit kemoatraktan protein (MCP-1) • Eotaksin • Makrofaj inflamatuar protein -1α (MIP-1α) ve • RANTES, CD4+ T hücreleri için kemotaktik • 3.C kemokinler: Lenfotaktin. Özellikle lenfositler için spesifik • 4.C-X3-C kemokinler: • Fractalkin-1. formu: Monosit ve T hücrelerinin güçlü adezyonundan sorumlu • 2. solubl formu, aynı hücrelerin kemotaksisini artırır