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HRT 的争议

HRT 的争议. 四川大学华西第二医院妇产科 徐克惠. 激素补充疗法 Hormone Replacement Therapy,HRT Or HT. 定义：是一种 医疗措施 ，当机体缺乏性激素，并由此发生或将发生健康问题时，外源给予具有性激素活性的药物 , 以纠正性激素不足有关的健康问题。. 临床常用雌激素的种类. 非甾体类合成雌激素：乙烯雌酚 甾体类合成雌激素： EE 尼尔雌醇 天然雌激素：倍美力、补佳乐、诺更宁 选择性作用于靶组织的激素：利维爱 (7- 异甲基炔诺酮 ),

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Presentation Transcript

  1. HRT的争议 四川大学华西第二医院妇产科 徐克惠

  2. 激素补充疗法Hormone Replacement Therapy,HRT Or HT • 定义：是一种医疗措施，当机体缺乏性激素，并由此发生或将发生健康问题时，外源给予具有性激素活性的药物,以纠正性激素不足有关的健康问题。

  3. 临床常用雌激素的种类 • 非甾体类合成雌激素：乙烯雌酚 • 甾体类合成雌激素：EE 尼尔雌醇 • 天然雌激素：倍美力、补佳乐、诺更宁 • 选择性作用于靶组织的激素：利维爱(7-异甲基炔诺酮), • 选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator,SERM）：三苯氧胺、雷洛昔酚 *是一类人工合成的类似雌激素的化合物，它们选择地作用于不同组织的雌激素受体,产生类或抗雌激素作用 • 其他：欧维婷、倍美力软膏、

  4. HRT的发展 • 1816年 Climacteric Syndrome出现，干燥的动物卵巢治疗更年期综合征 • 1923年 Allen & Doisy分离卵巢激素 • 1926年 未纯化的雌激素制剂上市并用于临床 • 1929年 E3 E1 • 1932年 雌激素治疗更年期综合征 • 1934年 P • 1935年 E2

  5. 1938年 EE 合成成功 • 1941年 Albright提出E可预防骨质疏松 • 1942年 Premarin上市 • 60年代ERT开始广泛应用 • 70年代 戊酸雌二醇 微粉化17ß-雌二醇 • 1971年 Ageing and Estrogens大会提出有子宫的妇女，应该周期加用P • 1975年,Smith等, 长期,大剂量,单独用E,宫内膜癌发病成倍增加 • 1978年,Gambrell E&P 联合应用,宫内膜癌不增加

  6. 80年代以后，ERTHRT • 1984年 复方制剂:诺更宁（Kliogest）E/P • 1988年 Livial，利维爱 在欧洲上市 • 90年代，不在讨论绝经妇女是否应该用雌激素，而是讨论雌激素可以预防那些疾病，如何安全地使用雌激素

  7. 1990年，第3届国际绝经大会提出理想的HRT • 有效缓解症状 • 预防泌尿生殖器官萎缩 • 预防绝经后骨加快丢失 • 保护心血管功能 • 促进心理健康，提高社交能力 • 无阴道出血 • 不增加癌的危险

  8. 90年代研究资料表明 • HRT可以降低心血管疾病的发病率及死亡率 • 实验室资料表明HRT对脑,结肠,视网膜等多方面有保护作用 • 适应症扩大及提倡长期使用

  9. 2000以后 • WHI (Women’s Health Initiative) • HERS I/II(Heart and Estrogen/progestin replacment study ) • ERAS （Estrogen replacement and atherscloersis） • Women’s HOPE (The women’s Health,osteoporosis,progestin,estrogen) • Million Women Study

  10. JAMA July 17 2002,288(3) • Topic:Risk and benefits of Estrogen plus progestin in health postmenopausal Women • 健康绝经后妇女使用雌激素加孕激素的风险和利益 • 妇女健康行动/启动(The Women’s Health Initiative,WHI)项目研究的中期报告

  11. 研究目的 Objective • To evaluate the risk and benefit of long term continuous use E plus P or E only in postmenopausal women • 评价绝经后妇女长期连续联合应用雌,孕激素或单用雌激素补充治疗的危险/受益比

  12. 研究设计——随机分组 50－79岁的合格妇女 连续联合雌、孕 激素补充（HRT） 倍美力0.625mg/d 安宫黄体酮2.5mg/d 单用雌激素 (ERT) 子宫已切除 倍美力0.625mg/d 安慰剂

  13. Result • CHD 1.29 7(37/30) • Breast cancer 1.26 8(38/30) • Stroke 1.41 8(29/21) • PE 2.4 8(16/8) • Endometrial cancer 0.83 -1(5/6) • Hip fracture 0.66 -5(10/15) • Spine fracture 0.66 -6(9/15) • Colaretal cancer 0.63 -6(10/16)

  14. WHI中期报告的结论 • 绝经后妇女服用雌、孕激素连续联合HRT（倍美力0.625mg +安宫黄体酮2.5mg）不应用作冠心病的一级预防措施。 • 在选择预防骨质疏松的药物时，应在乳腺癌及心血管病的风险与减少骨折的好处之间权衡利弊。

  15. 试验提前终止 连续联合雌、孕 激素补充（HRT） 倍美力0.625mg/d 安宫黄体酮2.5mg/d 单用雌激素 (ERT) 子宫已切除 倍美力0.625mg/d 安慰剂

  16. After nearly 7 years of follow-up,the NIH reported the preliminary finding for estrogen alone • Did not increased or decreased the risk of CHD • Did not increased the risk of breast cancer • Increased the risk of stroke similar to the finding from E & P • Decreased the risk of hip fracture • A trend toward increased risk of probable dementia and mild cognitive ompairment

  17. Women’s HOPE Study Fertility and Sterility 2001，75（6） • 目的:观察低剂量连续联合CEE and MPA的有效性和安全性 • 设计： 多中心随机双盲临床对照试验 • 对象：2,673 健康的有完整子宫的绝 经后妇女(40-65 years)

  18. HERS I (1998) • 2763名 • 平均年龄66.7岁 • 确诊心脏病的绝经妇女 • HRT组：CEE 0.625mg/d,MPA 2.5mg/d 安慰剂组：安慰剂 • 平均治疗4.1年 • HRT组第一年心脏病风险增高52%，第三至四年降低13-33%

  19. HERS II (2002) • 2321例（93%） 平均随访6.8年 疾 病 风险（RR） 差 异 血栓病 2.08 S 胆道手术 1.48 S 冠心病 0.99 NS 中 风 1.09 NS 乳腺癌 1.27 NS 骨折率 1.04 NS 结肠癌 0.81 NS 肿 瘤 1.19 NS 死 亡 1.10 NS • HRT不能作为心血管疾病的二级预防

  20. Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362: 419-27 乳腺癌与激素补充治疗报告

  21. 目的方法 • 观察乳腺癌发生风险与激素补充治疗的关系 • 开放式观察 • 邀请全部50-64岁的妇女每三年进行一次乳腺常规筛查 • 自1996年5月至2001年3月共入选1,084,110名妇女 • 记录HRT使用情况及浸润性乳腺癌发生情况

  22. 根据入选时HRT使用情况分组 • 从未使用者 • 曾使用者 • 正在用者 • 正在使用者根据使用的HRT药物分为 • 单用雌激素 • 雌激素+孕激素 • 替勃龙 • 其他或未知

  23. 结果

  24. 结果 • 入选时正在使用HRT者乳腺癌风险显著大于未使用者 • 曾使用者的风险没有显著增加 • 使用雌激素+孕激素、替勃龙和单独雌激素者乳腺癌风险明显增加 (P<0.0001) • 雌激素和孕激素的种类、剂量和使用方式（联合或续贯）间无显著差异

  25. 结果 • 不同雌激素剂型（口服、经皮、植入）间乳癌风险有显著差异，植入方式相对风险最高 • 正在使用者相对风险随使用时间延长而增加

  26. 国内外学术界的评论 • 北京专家会议 • 香港妇产科学会 • 美国妇产科学会（ACOG） • 加拿大妇产科学会（SOGC） • 国际绝经学会 • 欧洲绝经学会

  27. 北京专家会 • WHI有一定的局限性，HRT与CVD和乳癌的关系，没有全面总结HRT的益处，年龄偏大，亚种人1.2%，有症状<10% • 孕激素对心血管和乳腺的作用有待深入研究 • HRT改善绝经症状是其他药不能替代 • 应用HRT必须权衡利弊，绝经早期用收益可能更大 • 严格掌握适应症和禁忌症，个体化，规范监测

  28. 美国妇产科学会建议 • 缓解症状：最低有效剂量，尽可能短期用，可考虑用其他剂型的HRT或可替代药 • 骨质疏松，有症状者可继续用HRT，无症状可考虑其他药物（SERM，双磷酸盐） • 仅希望提高生活质量，知情同意，分析利弊 • 预防心血管病不用

  29. 国内外学术界的共识意见 • WHI研究的对象不代表常用HRT的人群 • 忽略HRT的最明显受益 • 结论不应随意扩大 • HRT有效缓解绝经症状 • HRT有效预防骨质疏松 • 应用<4年相对安全，风险小 • >4年风险增加，应每年评估 • HRT不用于心血管病的一级和二级预防

  30. 适应症 绝经症状 治疗泌尿生殖道萎缩症状 预防绝经后骨质疏松 HRT应用指南 2003.8 青岛

  31. 禁忌症 • 雌激素依赖性肿瘤：乳癌、宫内膜癌 黑色素瘤 • 原因不明的阴道出血 • 严重肝肾疾病 • 近6月内血栓栓塞性疾病 • 红斑狼疮、耳硬化 • 血卟啉症 • 孕激素禁忌症：脑膜瘤

  32. 慎 用 • 子宫肌瘤、EMS • 严重的高血压、糖尿病 • 血栓栓塞史及血栓形成倾向者 • 胆囊疾病 偏头痛 癫痫哮喘垂体肿瘤等 • 乳癌、宫内膜癌家族史

  33. 受益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 结肠癌 生活质量 老年痴呆？ 风险 乳腺癌 心脏事件 中风 血栓 胆囊疾病？ HRT的利与弊

  34. 应用流程 • 应用前的评估：病史及检查（乳腺和宫内膜厚度），适应症、禁忌症、慎用 • 权衡利弊：必要性，结果判断，知情同意 • 个体化用药方案 • 监测 • 注意事项

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