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第二章 烃化反应

第二章 烃化反应. 用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。. 引入的烃基包括 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例. 按形成键的形式分类. C-OH （醇或酚羟基） 变为 -OR 醚 C-N(NH 3 ) 变为伯、仲、叔胺 C-C. 按反应历程分类. S N1 S N2 亲电取代 自由基取代. 按烃化剂的种类分类. 卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烃 环氧烷：发生羟乙基化 CH 2 N 2 ： 很好的重氮化试剂 醚 甲醛 甲酸. 应 用.

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第二章 烃化反应

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  1. 第二章 烃化反应 用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。

  2. 引入的烃基包括 • 饱和的、不饱和的烃基 • 脂肪的、芳香的烃基 • 含有各种取代基的烃基 • 举例

  3. 按形成键的形式分类 • C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚 • C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺 • C-C

  4. 按反应历程分类 • SN1 • SN2 • 亲电取代 • 自由基取代

  5. 按烃化剂的种类分类 • 卤代烷： RX 最常用 • 硫酸酯、 磺酸酯 • 醇 • 烯烃 • 环氧烷：发生羟乙基化 • CH2N2：很好的重氮化试剂 • 醚 • 甲醛 • 甲酸

  6. 应 用 丁卡因药效为普鲁卡因的10倍

  7. R1=R2=H, 巴比妥酸 R1=Et, R2=C6H5，苯巴比妥

  8. 第一节 氧原子上 的烃化反应

  9. 一 醇的O-烃化 1卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 • 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化 • 三 羟基保护

  10. 2.1.1.1卤代烷为烃化剂： 通式 Williamson醚合成方法 2.1.1醇的O-烃化 结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

  11. 醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代 烃反应生成醚的反应称为Williamson合成 • 反应机理：SN1

  12. 二叔丁醚合成

  13. 在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成后迅速与伯羟基结合，生成醚。在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成后迅速与伯羟基结合，生成醚。 反应机理：碳正离子历程(SN1)。

  14. 反应机理：SN2 • 伯卤代烷RCH2X按SN2历程 • 随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1

  15. 影响因素a RX的影响

  16. 影响因素b醇的影响 活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应 改进的Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化 81%

  17. 影响因素c催化剂 醇钠、Na、 NaH、 NaOH、 KOH 有机碱 ：六甲基磷酰胺（HMPA）、(i-Pr )2NEt N,N-二甲基苯胺（DMA） 影响因素d溶剂影响 过量醇： 即是溶质又是溶剂 非质子溶剂：苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂：ROX有助于R-CH2X解离， 但是RO-易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂

  18. 副反应 消除反应 苯海拉明

  19. 双分子亲核取代(SN2)

  20. 柯尼希斯-克诺尔（Koenigs–Knorr ）反应 • 糖化学中的一个取代反应，即在碳酸银存在下用糖基卤化物和醇反应，生成糖苷 • 是立体构型专一的，新生成的-OR基团与邻位的-OAc基位于反式。 • 原因是乙酰氧基的双键氧原子对反应中间体邻位碳正离子产生作用，发生邻基参与效应，生成五元环的中间体，然后醇的氧原子从五元环的外侧进攻，生成-OR在-OAc另一侧的糖苷产物。 • 酯基普遍提供良好的邻基参与，但是醚（例如苯甲基醚、甲基醚）则不然，通常得到立体异构体的混合物。

  21. 2.1.1.2 磺（硫）酸酯类为烃化剂： 主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基

  22. 注意事项： • ① 硫酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染严重 • ②Me2SO4 bp 188℃ (C2H5)2SO4 96℃/15mmHg • ③pH=8～9遇酸或碱会分解 • ④ 收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高 • ⑤ 硫酸酯活性高于磺酸酯 • ⑥

  23. 鲨肝醇

  24. 2.1.1.3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 反应机理a：酸催化 R为供电子基或苯，在a处断裂；R为吸电子基得b处断裂产物

  25. 反应机理b ：碱催化 SN2双分子亲核取代，开环单一， 立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上

  26. 实例

  27. 环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品 75.5% 去水山梨醇 m,n,p≈20 吐温-80

  28. 2.1.1.4 烯烃作为烃化剂 醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。 吸电子基： 实例： 烯烃反位的R为吸电子基

  29. 2.1.1.5 醇作为烃化剂 醇：通常加酸作为催化剂， 如H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体 乙胺嘧啶中间体

  30. 2.1.1.6 其它烃化剂： Tetrahedron Lett.1988, 29, 4393

  31. 酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂 卤代烃 2.1.2酚的O-烃化 2.1.2.1卤代烃、烯烃、硫酸酯

  32. 烯烃 • 硫酸酯 (CH3)2SO4、 (C2H5)2SO4两个烃基只有一个烃基反应 甲基多巴中间体

  33. 2.1.2.2 其它烃化剂 （1）CH2N2活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应， 后处理简单，室温或低于室温反应，加热易爆炸 羧酸比酚更容易进行反应 实例： Me3C—COOH + CH2N2 Me3CCO2Me + N2

  34. 重氮甲烷为烃化剂——反应特点 a 在一般条件下，因醇不易提供质子，不被重氮甲烷甲基化。 但在三氟化硼醚化物、氟硼酸及烷氧基铝的催化作用下或者一些邻位有羧基的羟基，可被甲基化。 b 氨基酸则不宜用重氮甲烷进行甲酯化。 （因为除生成甲酯外，还生成N-甲基化物，有时不发生反应，有时则生成内铵盐。 c 优点：产物纯度高。 产物中只有甲基化产物和可逸出氮气。 缺点：重氮甲烷为剧毒且易于爆炸的气体，因而不适于大规模应用。

  35. 重氮甲烷是一种重要的甲基化试剂， 主要用于酚、羧酸、烯醇的羟基引入甲基 Ar—OH + CH2N2 ArOMe + N2 R—COOH + CH2N2 RCO2Me + N2 R—COCH2COOEt + CH2N2 R—C(OMe)=CHCO2Et + N2 N-亚硝基-N-甲基脲 在反应中分解成重氮甲烷 Tetrahedron Lett.1973, 14, 1397

  36. （2）ROH /DCC 二环已基碳二亚胺 DCC用于醇酚偶联,形成酚醚 96％

  37. （3）Mitsunobu 反应： 可以在温和的中性条件下形成C—O, C—N, C—S, C—C等键, 因此被广泛地应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化

  38. 1,4-手性苯并二氧六环木脂素的不对称全合成 Pan, X.-F.; Chen, X.-C. Chin. J. Org. Chem. 2001, 21, 1060

  39. Lepore, S. D.; He, Y.-J. J. Org. Chem. 2003, 68, 8261. 张庆文; 周后元; 尤启冬Mitsunobu反应及其在药物化学中的应用 中国医药工业杂志, 2007, 10, 731-738

  40. 2.1.2.3 螯合酚的烃化 • 螯合酚 • 螯合酚的烃化 成酯

  41. 2.1.2.4多元酚的选择性烃化 • 例 分子内氢键在较温和条件下不易被破坏

  42. 2.1.2.4 副反应

  43. 工业应用举例 苯氧乙酸的工业生产 • 反应过程

  44. 流程方框图 反应过程： 1.投料 2.反应 3.酸化 4.过滤 5.洗涤 6.烘干

  45. 2.1.3羟基保护 • 当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能团A处进行转换反应，而不希望影响到分子中其他官能团B、C等时，常先使官能团B、C等与某些试剂反应，生成其相应的衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。

  46. 基团保护的重要性 • 近年来由于合成复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保护的研究和发展，而许多新型、选择性高的保护基的出现和应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。

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