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第 35 章 抗炎免疫药物的 临床应用

第 35 章 抗炎免疫药物的 临床应用. 安徽医科大学药学院. 概述 非甾体抗炎免疫药 疾病调修药 甾体抗炎免疫药. 第一节 概述. 炎症与免疫是一个问题的两个方面！ －－徐叔云教授. Inflammatory Response Overview. Steps of Inflammatory-immunity Response. Hypersensitive Reactions.

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第 35 章 抗炎免疫药物的 临床应用

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Presentation Transcript

  1. 第35章 抗炎免疫药物的临床应用 安徽医科大学药学院

  2. 概述 • 非甾体抗炎免疫药 • 疾病调修药 • 甾体抗炎免疫药

  3. 第一节 概述 炎症与免疫是一个问题的两个方面！ －－徐叔云教授

  4. Inflammatory Response Overview

  5. Steps of Inflammatory-immunity Response

  6. Hypersensitive Reactions General reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2006

  7. 炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。 • 不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。

  8. Overview

  9. 炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的，炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的， • 单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。 • 研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。

  10. 抗炎免疫药物的分类 按药理作用特点将抗炎免疫药分为 • 非甾体抗炎免疫药 • 甾体抗炎免疫药 • 疾病调修药

  11. 非甾体抗炎免疫药 (non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs) 非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗

  12. 甾体抗炎免疫药 (steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs) ： 甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。

  13. 疾病调修药 (disease modifying drugs，DMDs) 疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。

  14. 第2节 非甾体抗炎免疫药

  15. 引言 • 历史回顾 • 非甾体抗炎药的作用机制 • 非甾体抗炎药的临床应用 • 非甾体抗炎药的不良反应及其机制 • 预防措施 • 选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究 及展望

  16. 一、引言 • 人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； • 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二； • NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。 预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！

  17. 二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾 • 1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 • 1860年：合成了水杨酸 • 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 • 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 • 1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 • 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 • 1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶

  18. 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 • 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络

  19. 三、非甾体抗炎药的作用机制

  20. 膜磷脂的代谢途径 • 环氧酶（COX）的作用机制 • NSAIDs对COX的选择性作用 • 对脂氧酶的影响 • 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

  21. （一）膜磷脂的代谢途径 细胞膜磷脂 磷脂酶A2 5-脂氧化酶 花生四烯酸 白三烯LTS NSAIDs COX 合成酶 合成酶 环内过氧化物 PGG2 PGH2 PGF12 血栓素TXA2 抑制血小板凝集 舒张血管 促进血小板凝集 血管收缩 支气管平滑肌舒张 维持肾脏、血小板的正常功能 抑制胃酸分泌、维护胃黏膜 使支气管平滑肌收缩 发炎、疼痛 PGE2 PGF2

  22. （二）环氧酶（COX）的作用机制 • COX-1和COX-2的特性 • COX的具体作用机制 COX-1与COX-2的结构差异 非特异性COX抑制剂 特异性COX抑制剂

  23. COX-1和COX-2的特性 • COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2； • 两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性； • 最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。

  24. 表 COX-1和COX-2的特性 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮

  25. COX的具体作用机制 • COX-1与COX-2都有一个发夹状( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。 • 在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2与PGH2(附图)

  26. COX-1与COX-2的结构差异 • COX-1与COX-2都在通道一侧的120 位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。 • 在通道另一侧的523 位，COX-1是一个异亮氨酸残基，COX-2 则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(side pocket)。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2 的通道开口要比COX-1 稍宽一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。

  27. 颉 COX-2 COX-1 C-端 活性 片断 C-端 活性 片断 523位 有结构 较小的 氨酸 (valine) 让亲水的 [侧袋]可以 形成 疏水【通道】 疏水【通道】 523位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine)将亲 水的[侧袋][封闭] 120位置的 精氨酸(Arginine) N端 N端 亲水的 [侧袋] 120位置的 精氨酸(Arginine) COX-1和 COX-2 的结构 Adapted from Kurumball et al, 1996

  28. 非特异性COX抑制剂 • 非特异性COX 抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2 的开口进入通道，与120 位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。

  29. 特异性COX抑制剂 • 特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1 通道，故而不能对其产生抑制作用。 • 但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。

  30. 非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的； • 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。

  31. （三）NSAIDs 对COX的选择性 • NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理； • 对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。

  32. IC50（COX-2/COX-1） • 将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示； • 比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大； • 比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。

  33. NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1） 药 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ 吡罗昔康 0.0015 0.906 600 阿司匹林 1.6 277.0 173 吲哚美辛 0.028 1.680 68 布洛芬 4.8 72.8 15.16 氟布洛芬 0.082 0.102 1.25 美洛昔康 0.214 0.171 0.08 双氯芬酸 1.57 1.10 0.70 萘普生 9.5 5.0 0.58 萘丁美酮 7.0 1.0 0.143 尼美舒利 >10 0.07 < 0.07 赛来昔布 15 0.04 0.0027 罗非昔布 0.018 0.0015 < 0.0013 氯美昔布> 30 0.007 < 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。

  34. NSAIDs的抑制 作用 结构酶 生理作用 诱导酶，致炎作用 COX-1 COX-2 致炎性PGs合成减少 生理性PGs合成减少 解热、镇痛、抗炎等作用 不良反应 NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示

  35. COX LOX 花生四烯酸 AA 前列腺素PGs生物合成减少 白三烯LTs的生成增多 NSAIDs制作用 炎症反应 （四）对脂氧酶的影响 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。

  36. （五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 • NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成； • 抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖； • 抑制溶酶体酶和5－羟色胺的释放。

  37. 四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制

  38. 解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同） 机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质） • 镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。 • 抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。 抗炎、解热和镇痛作用

  39. 对肿瘤的防治作用 • 脑和Aizheimer病 (Alzheimer’s disease，AD) • 防治心血管疾病 其他方面的临床应用

  40. （一）对肿瘤的防治作用 • NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用 • 与其他抗肿瘤药物有协同作用 • 机制：抑制PGS的产生 诱导肿瘤细胞的凋亡

  41. （二）脑和Aizheimer 病（Alzheimer’s disease,AD） • Alzheimer 病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病； • 主要病理变化是β- 淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表达；

  42. 在病程早期COX-2的数量与β- 淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer 病的防治中占有一席之地； • COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。

  43. （三）防治心血管疾病 • 临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。 • 机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及PGI2的影响。

  44. 血小板膜磷脂 PLA2 NSAIDs大剂量 NSAIDs小剂量100mg/d A A COX COX ▬ ▬ TXA2 PGI2 扩张血管 抑制血小板聚集 收缩血管 促进血小板聚集

  45. 五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制

  46. 胃肠道损害 • 肾损害 • 肝损害 • 变态反应 • 其他不良反应

  47. 胃肠道损害 • 临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。 • 出血相关的高危因素, 即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。 每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人， 其中死亡1.6 万人。

  48. 机制：主要是抑制前列腺素的合成 • PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用 • PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血

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