Antianginal İlaçlar

1. Antianginal İlaçlar

2. Ders Planı • Angina Tipleri • Antianginal Etki Mekanizmaları • Antianginal İlaçlar • Organik Nitratlar (Nitrovazodilatörler) • Beta-Adrenerjik Reseptör Blokörleri (Beta Blokörler) • Kalsiyum Kanal Blokörleri

3. Angina Tipleri • Stabil angina(klasik angina)(efor anginası) • Stabil-olmayan angina(unstable angina) • Varyant angina (Prinzmetal angina) (vazospastik angina)

7. O2 sunumu/O2 tüketimi ↑= antianginal etki ↓= anginal etki

8. Myokardın Oksijen Gereksinimini Etkileyen Parametreler • Kalp atış hızı ve arteriyel kan basıncı ikili çarpım • Ventrikülün diyastol sonu gerilmesi • Kontraktilite

9. W = V x I W= TA x Debi TA = Debi x TPD W= TPD x Debi x Debi W= TPD x Debi2 Debi = Atım Hacmi x Nabız W= TPD x Nabız2

10. Antianginal Etki Mekanizmaları • Koroner dilatasyon • Preşarjın azaltılması • Postşarjın azaltılması • Kalp üzerindeki sempatik etkinliğin azaltılması

11. Organik Nitratlar(Nitrovazodilatörler)

12. Organik Nitratlar(Nitrovazodilatörler) • Gliserol ve benzeri polialkollerin nitrat esterleridirler. • 100 yıldan fazla süredir kullanılmaktadırlar. nitrogliserin izosorbid mononitrat izosorbid dinitrat eritritil tetranitrat

13. Nitratlar vücutta nitrik oksid (NO) açığa çıkararak etkilerini oluştururlar. NO, solubl guanilat siklaz’ı aktive eder; hücre içinde sGMP düzeyini yükseltir. sGMP damar düz kaslarında gevşemeye neden olur. Tüm düz kaslı yapıları gevşetirler. Venler arterlerden daha duyarlıdır. Preşarjı ve postşarjı azaltırlar. Koroner dilatasyon yaparlar. Kan basıncını düşürürler ve refleks taşikardi yaparlar. Farmakodinamik Özellikler

14. Nitratlar NOS Arjinin NO Endotel İnaktif Guanilil siklaz M-LC M-LCK NO Nitratlar M-LC-PO4 Kasılma AktifGuanilil siklaz Aktin Gevşeme M-LC GTP sGMP Düz kas

15. Membranda reseptöre bağlı ve sitoplazmada çözünmüş (soluble) olmak üzere 2 tip guanilil siklaz vardır.

16. Farmakokinetik • Liposolübiliteleri yüksektir. • Ciltten, mukozalardan hızlı emilirler.SublingualTransdermalOral yoldan kullanılabilirler. • Gastrointestinal kanaldan emilimleri tama yakındır; ancak ilk-geçiş etkisine uğrarlar. Biyoyararlanımları düşüktür. • Karaciğerde denitrasyona uğrayarak metabolize edilirler.

17. Nitrogliserin, liposolubilitesinin fazlalığı nedeniyle ciltten, mukozalardan hızlı emilir. TTS ve oral sprey formlarında kullanılabilir.

20. Farmakokinetik SR: sürekli salıveren (sustained release)*Ağrı geçmezse 3 dakika sonra ikinci tablet verilir.

21. Endikasyonlar • Stabil angina pektoris • kriz tedavisi • profilaktik tedavi • Stabil-olmayan angina pektoris • Akut myokard infarktüsü • Vazospastik angina • Konjestif kalp yetmezliği • Hipertansif kriz veya vazokonstriktör ilaçlara bağlı akut hipertansiyon • Kontrollü hipotansiyon istenen durumlar

22. Tolerans ve Bağımlılık • Nitratların vazodilatör etkilerine karşı tolerans gelişir. • Tolerans tam değil kısmidir. • Tolerans bütün hastalarda görülmez. Kişiler arasında toleransın derecesi farklılık gösterir. • Sürekli ve yüksek dozda kullanma durumunda tolerans daha belirgindir. • Aralıklı (intermitent) uygulama tolerans gelişme olasılığını ve şiddetini azaltır.TTS gece yatarken çıkarılıp kalsiyum antagonisti verilebilir.Oral verilişlerin asimetrik yapılması (örneğin saat 8 ve 14’te vermek gibi) • Uzun süre nitrat kullanan hastalarda ilaç birden kesilmemeli, doz azaltılarak kesilmelidir. rebound vazokonstriksiyon ve angina riski

23. İsosorbid dinitrat CARDİOKET%0.1, 10 ml’lik 10 ampul5 mg, 40 dilaltı tablet20 mg, 20 retard tablet40 mg, 50 ve 100 retard tablet İSORDİL5 mg, 50 dilaltı tablet10 mg, 50 tablet NİTROFİX5 ve 10 mg, 20 tablet(SR dilaltı tablet) Nitrogliserin NİTROGLYCERİN25 mg, 1 flakon PERLİNGANİT10 mg/10 ml, 10 ampul DEPONİT NT5 Flaster, 10 ve 30 flaster(5 mg/24 saat serbestleşme hızı)10 Flaster, 10 ve 30 flaster(10 mg/24 saat serbestleşme hızı) NİTRODERMTTS-5 flaster: 25 mg, 5 ve 30 flasterTTS-10 flaster: 50 mg, 5 ve 30 flaster NİTROLİNGUAL400 mcg/sıkım, 250 sıkım oral sprey Spesiyaliteler İsosobid mononitrat İSORAT20 ve 40 mg, 20 tablet MONODUR60 mg, 30 tablet MONOKET20 ve 40 mg, 20, 50 ve 100 tablet50 mg, 20, 50 ve 100 long retard kapsül MONOLONG SR40 ve 60 mg, 30 mikropellet kapsül Pentaeritritoltetranitrat DANİTRİN FORTE20 mg, 50 tablet(200 mg meprobamat içerir)

24. Sorpsiyon • Nitrogliserin’in intravenöz infüzyonu için cam şişe, infüzyon borusu olarak polietilen boru kullanılır. • Polivinilklorürden (PVC) yapılmış olağan borular kullanılırsa, ilaç molekülleri infüzyon setinin çeperine yapışır ve damara ulaşan ilaç miktarı azalır.

25. Yan Etkileri • Hipotansiyon (ortostatik) • Refleks taşikardi • Flushing • Başağrısı (intrakraniyal basınç artışı olanlarda kontrendike) • Göz içi basıncı yükselmesi • Methemoglobinemi

26. Kontrendikasyonlar • Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati • Kor pulmonale ve diğer nedenlere bağlı hipoksemisi olan hastalar • İntrakraniyal basınç artışına neden olan durumlar

27. Beta Blokörler

28. Beta Blokörler • Kalpteki beta-1 reseptörleri bloke ederek kalbin oksijen tüketimini azaltırlar. • Kardiyoselektif olanlarla olmayanlar arasında antianginal etkinlik yönünden bir fark yoktur. • Stabil ve stabil-olmayan anginalı hastalarda kullanılırlar. • Vazospastik anginada kontrendikedirler.

29. Kalsiyum Kanal Blokörleri

30. Kalsiyum Kanalları • Reseptörle çalıştırılan kalsiyum kanalları • Voltaja-bağımlı kalsiyum kanalları • Düşük voltajla aktive edilenler (düşük eşikli) -80 mV, -70 mV değerlerinde aktive olurlar T-tipi kanallar blokör: amilorid, mibefradil • Yüksek voltajla aktive edilenler (yüksek eşikli) 0 mV’da aktive, -10 mV’da inaktive olurlar L-tipi kanallar:damar düz kaslarında ve kalpte bulunurlar. N-tipi kanallar: presinaptik yerleşimli, mediyatör salıverilmesini düzenleyen kanallardır. Q-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar R-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar P-tipi kanallar: SSS ve periferde bazı presinaptik uçlardan mediyatör salıverilmesini düzenleyen kanallardır.

31. L-Tipi Kalsiyum Kanalları • 5 alt birimden oluşur:a1, a2, b, g, d • Kanal fonksiyonu yapan ve ilaçları bağlayan alt a1 alt birimdir. • a1 Alt birim üzerinde bulunan bağlanma yerleri: Dihidropiridin bağlanma yeri Fenilakilamin bağlanma yeri Benzotiazepin bağlanma yeri

33. Ca2+ Endotel M-LC M-LC-PO4 Kasılma Kalmodulin Aktin Ca2+ M-LCK* Gevşeme M-LC Ca2+-kalmodulin kompleksi Düz kas M-LCK

34. DihidropiridinlerAmlodipinBarnidipinBenidipinFelodipinİsradipinLasidipinLerkanidipinNifedipin NikardipinNilvadipinNimodipin NitrendipinNizoldipin FenilalkilaminlerVerapamilGallopamil BenzotiazepinlerDiltiazem Kalsiyum Kanal Blokörleri

35. Etkiler • Vazodilatasyon (arteriyoller venüllerden daha duyarlı) • Arteriyoler dilatasyon (postşarj ↓↓) • Venöz dilatasyon (preşarj ↓) • Koroner vazodilatasyon • Negatif inotrop etki(oksijen tüketiminin azalması) • Bradikardi (dihidropiridinlerde taşikardi) • A-V iletimin yavaşlaması (- dromotrop etki) (verapamil ve diltiazem için)

36. Klinik Kullanılış

37. Farmakokinetik VS: vazoselektiflik (IC50damar/IC50kardiyak kalsiyum kanal blokajı); ++ belirgin vazoselektiflik; PPB: Plazma Proteinlerine Bağlanma Genellikle karaciğerde yüksek oranda metabolize edilirler. Biyotransformasyon kalıbı üyeler arasında değişkenlik gösterir.

38. Amlodipin AMLODİS AMLOKARD AMLOVAS BİOCARD CADUET DİLOPİN MONOVAS NİPİDOL NORLOPİN NORMOPRES NORVADİN NORVASC VASOCARD VAZKOR5 ve 10 mg, 20 tablet Spesiyaliteler Felodipin PLENDİL2.5, 5 ve 10 mg, 20 tablet Lerkanidipin LERCADİP10 mg, 20 tablet Nilvadipin NİLVADİS8 ve 16 mg, 28 tablet Nitrendipin BAYPRESS10 mg, 30 tablet20 mg, 20 tablet Nifedipin ADALAT CRONO30 ve 60 mg, 20 tablet (kontrollü salıveren) KARDİLAT10 mg, 30 tablet20 mg, 10 ve 30 kapsül(mikropelet kapsül) NİDİCARD10 mg, 30 kapsül NİDİLAT10 mg, 30 kapsül Nimodipin NİMOTOP30 mg, 30 tablet10 mg/50 ml, 50 ml solüsyon İsradipin DYNACİRC SRO5 mg, 30 kapsül Lasidipin LACİPİL4 mg, 28 tablet

39. Diltiazem ALTİZEM-SR60 mg, 30 kapsül120 mg, 120 kapsül DİLTİCARD30 ve 60 mg, 50, 90, 500 ve 1000 tablet DİLTİZEM25 mg, 1 ampul30 ve 60 mg, 48 tablet90 ve 120 mg, 48 SR tablet240 mg, 16 SR tablet Spesiyaliteler Verapamil İSOPTİN5 mg, 5 ampul40 mg, 30 tablet 80 mg, 50 tablet ORMİL 40 mg, 30 tablet 80 mg, 50 tablet VEROPTİN 80 80 mg, 50 tablet FİBROKARD L.P.240 mg, 30 mikropellet kapsül İSOPTİN240 mg, 50 SR tablet120 mg, 50 KKH tablet TARKA180 mg, 28 tablet(tabletler 2 mg trandolapril içerir) Barnidipin LİBRADİN10 ve mg, 30 kapsül Nikardipin LOXEN20 mg, 30 tablet Benidipin CONİEL4 mg, 20 tablet

40. Endikasyonlar • Hipertansiyon • Stabil angina • Stabil-olmayan angina (nitratlar ve beta blokörler daha önce düşünülmeli) (verapamil ve diltiazem) • Vazospastik angina • Migren • Hipertrofik kardiyomiyopati • Difuz özofagus spazmı • Dismenore • Üriner inkontinens • Pulmoner hipertansiyon

41. Yan Etkiler • Başağrısı • Yüzde ve boyunda kızarma • Ayak bileklerinde ödem • Refleks taşikardi (dihidropiridinler) bradikardi ve A-V blok (verapamil ve diltiazem) • Ortostatik hipotansiyon

42. İncelenen Yeni Medikal Antianginal Tedaviler • Ranolazin • Trimetazidin • Perheksilin • Nikorandil • Endotelin reseptör antagonistleri (bosentan) • İvabradin • Fasudil • Testosteron

43. Nitrik oksid hücrede temel etkisini nereye bağlanarak gösterir? (Eylül 2002) • L-arginindeki guanidino grubu • L-sitrülindeki karboksil terminali • Nitrik oksid sentaz – G proteini bağlantı bölgesi • cAMP molekülleri • Çözünür guanilil siklaz hem demiri • (Cevap E) Antianginal etkisi en uzun süren ilaç hangisidir? (Eylül 1999) • Nitrogliserin • Amil nitrit • Sublingual isosorbid dinitrat • Oral isosorbid dinitrat • Oral isosorbid mononitrat • (Cevap E) TUS Soruları Nitrogliserinin kontrendike olduğu durum hangisidir? (Nisan 1990) • Kalp yetmezliği • Unstabil angina • Raynaud hastalığı • Myokard infarktüsü • Stabil angina (Cevap ?) Nitratların vazodilatör etkisi aşağıdaki enzim sistemlerinden hangisinin aktivasyonuna bağlıdır? (Nisan 1994) • Adenilil siklaz • Guanilil siklaz • Na+, K+-ATPaz • Fosfodiesteraz • Diaminoksidaz (Cevap B) Guanilil siklaz aktivasyonu ile etkisini gösteren hangisidir? (Eylül 1994) • Forskolin • Dopamin • Nitrik oksid • Asetilkolin • Adrenalin (Cevap C)