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ASPIRINE ET GROSSESSE QUE NOUS APPORTE LA LITTERATURE S.UZAN SERVICE DE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE ET MEDECINE DE LA REP

ASPIRINE ET GROSSESSE QUE NOUS APPORTE LA LITTERATURE S.UZAN SERVICE DE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE ET MEDECINE DE LA REPRODUCTION UNITE PROPRE DE RECHERCHE U P R E S EA 2396 PHYSIOLOGIE DE L’IMPLANTATION ET DU DEVELOPPEMENT. FACTEURS DE RISQUE DE PE

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ASPIRINE ET GROSSESSE QUE NOUS APPORTE LA LITTERATURE S.UZAN SERVICE DE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE ET MEDECINE DE LA REP

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  1. ASPIRINE ET GROSSESSE QUE NOUS APPORTE LA LITTERATURE S.UZAN SERVICE DE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE ET MEDECINE DE LA REPRODUCTION UNITE PROPRE DE RECHERCHE U P R E S EA 2396 PHYSIOLOGIE DE L’IMPLANTATION ET DU DEVELOPPEMENT

  2. FACTEURS DE RISQUE DE PE *ANTECEDENTS DE PE SEVERE ET PRECOCE(34 SA) *DIABETE , HTA CHRONIQUE, NEPHROPATHIE *MALADIE AUTO-IMMUNE * FCS >/= 3 origine vasculaire ou reste bilan negatif *ANTECEDENTS FAMILIAUX DE PE SEVERE *PRIMIPARITE *HTA GRAVIDIQUE , ROLL OVER TEST POSITIF *DOPPLER UTERIN ANORMAL *GROSSESSE MULTIPLE *GROSSESSES > 40 ans , ADOLESCENTES (?)

  3. INDIVIDUALISING USE OF ASPIRIN TO PREVENT PRE-ECLAMPSIA: A FRAMEWORK OF CLINICAL DECISION MAKING A COOMARASAMY AND ALL BJOG 110 .pp 882-888 OCTOBRE 2003 PE ET MPN NOMBRE DE PATIENTES A TRAITER POUR « GAGNER » UNE PE (*) OU UNE MPN (§) PE MPN 100 250 TOTAL ESSAIS ----*---- ----§----

  4. Danger Potentiel Aspirine +/- Contr.Indic. Antécédents personnels Médicaux ou Obstétricaux. Risque PE ou RCIU Qualité Implantation Intérêt Prescription Aspirine Doppler Utérin 22 s INDIVIDUALISING USE OF ASPIRIN TO PREVENT PRE-ECLAMPSIA: A FRAMEWORK OF CLINICAL DECISION MAKING A.COOMARASSAMY and al BMJO OCTOBER 2003 VOL.10,pp 882-888

  5. PE ET MPN NOMBRE DE PATIENTES A TRAITER POUR « GAGNER » UNE PE (*) OU UNE MPN (§) ET SELON LE DOPPLER UTERIN A 22 SA PE MPN 100 250 TOTAL ESSAIS ----*---- ----§---- DU.P DU.Nl DU.P DU.Nl 36 266 310 595 BAS RISQUE ----*---- ----*---- ----§---- ----§---- HAUT RISQUE 29 86 26 130 ----*---- ----*---- ----§---- ----§---- A COOMARASAMY AND ALL BJOG 110 .pp 882-888 OCTOBRE 2003

  6. Aspirine et Doppler Utérin Terme dose mg n RR PE : 0,55 (0,32-0,95) RR RCIU :NS Coomarasamy et al Obstet.Gynecol. 98,5,1,2001

  7. Essais publiés après la méta-analyse Screening with a uterine Doppler in low risk pregnant women followed by low dose aspirin in women with abnormal results : a multicenter randomised controlled trial F. Goffinet et al BJOG, May 2001 Aspirin (100mg) used for prevention of pre-eclampsia in nulliparous women : the Essai Régional Aspirine Mère-Enfant study (Part 1 and 2) D. Subtil et al BJOG, May 2003 Randomized controlled trial using low-dose aspirin in the prevention of pre-eclampsia in women with abnormal uterine artery Doppler at 23 weeks ’ gestation Yu et al Ult. Obst. Gynec, Sept 2003

  8. Danger Potentiel Aspirine +/- Contr.Indic. Antécédents personnels Médicaux ou Obstétricaux. Risque PE ou RCIU Qualité Implantation Intérêt Prescription Aspirine Autre marqueur « precoce Doppler 12 s ? Marqueur biologique ( VEGF ?) Doppler Utérin 22 sem INDIVIDUALISING USE OF ASPIRIN TO PREVENT PRE-ECLAMPSIA: A FRAMEWORK OF CLINICAL DECISION MAKING A.COOMARASSAMY and al BMJO OCTOBER 2003 VOL.10,pp 882-888

  9. ANTIPLATELET DRUGS FOR PREVENTION OF PRE-ECLAMPSIA AND ITS CONSEQUENCES: SYSTEMATIC REVIEW DULEY L and al BMJ 2001 ;322: 329-333

  10. DULEY L and al BMJ 2001 ;322: 329-333

  11. ASPIRINE :RATIONNEL *INEFFICACITE DU TRAITEMENT ANTI HYPERTENSEUR *LESIONS PLACENTAIRES PRECOCES * PREEMINENCE DU PHENOMENE THROMBOTIQUE *DESEQUILIBRE PGI2/TXA2

  12. ASPIRINE FAIBLE DOSE Cellule endothéliale PLAQUETTE INHIBITION DE LA CYCLOXYGENASE(CO) AA CO + + AA TXA2 CO PGI2 NIVEAUX PGI2 INCHANGES noyau CHUTE DES TAUX DE TXA2 EFFETS 1. DIMINUTION DU VASOSPASME 2. INHIBITION DE L’ AGGREGATION PLAQUETTAIRE ET DU RELARGAGE DU THROMBOXANE A2 A.A. Saleh et al; Am J Perinatol; Vol 9, N°4, July 1992:311-12 Letters to the Editor

  13. ASPIRINE UNE HISTOIRE EN QUATRE EPISODES EPISODE TITRE CONSEQUENCES INDICATIONS « 1 » QUESTIONS FAIRE DES ESSAIS HAUT RISQUE , AUTRES?

  14. Prevention of pre-eclampsia by early antiplatelet therapy M. Beaufils ,S. Uzan & al Lancet 1985 Apr 13;1(8433):840-2

  15. AGE, PARITY AND OBSTETRIC HISTORY Group A Group B (n = 52) ( n = 50) Age (yr, mean ± SD) 28. 17 ± 4. 8 27. 94 ± 4. 7 Number With parity 1 3 0 2 20 21 3 15 16 > = 4 14 13 Number with known HT 15 19 Number of following complications * Stillbirths 42 (32) 31 (27) IUGR 10 (9) 12 (12) Spont abortions 20 (13) 27 (21) Number with 0 complication 14 15 1 complication 29 27 2 complications 5 8 > = 3 4 0 Given as number of events, with number of patients in parentheses * M. Beaufils, S. Uzan, Lancet April 13 1985 Anti phospholipids? Thrombophilia?

  16. Prevention of FGR with low doses Aspirin:findings of the Epreda Trial Lancet 1991 337,1427-31 S.Uzan,M.Beaufils,G.Breart & al

  17. MATERIEL Population à haut risque de PE et RCIU Comparant l’efficacité de l’ aspirine (150mg/j), à aspirine plus dipyridamole (225 mg/j), et placebo à 14 – 16 semaines pour la prévention : • Retard de croissance intra utérin (RCIU) • Mort in utéro (MFIU) • Hématome rétro placentaire (HRP) METHODE Essai multicentrique contrôlé en double aveugle Sélection Risque Dose Terme

  18. Réduction « seulement » ACCIDENTS PERCENT

  19. POIDS FOETAL Dans les formes les plus sévères gms <1000 1001-1500 1501- 2000 2001-2500 > 2500 8.2 1.3 X2 = 19.14 DF 4 P = 007 8.2 3.9 Placebo 9.8 Traitement 21. 9 12.8 72.4 61.7 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 percent

  20. RETARD DE CROISSANCE INTRA UTERIN percent P > 0.01 Sur le groupe avec le risque le plus élevé

  21. ASPIRINE UNE HISTOIRE EN QUATRE EPISODES EPISODE TITRE CONSEQUENCES INDICATIONS « 1» QUESTIONS FAIRE DES ESSAIS HAUT RISQUE , AUTRES? « 2 » ENTHOUSIASME C ’EST LA SOLUTION POUR TOUT LE MONDE

  22. N = 302 (Résultats en %) Aspirine Placebo Prématurité spont . 2.7 3.7 Prématurité induite 4 4.3 RPM 3 2.7 Déclenchement. 22 28 Césarienne . 24 22 Mort in utéro (n) 1 1 RCIU 5.6 6.3 Poids 3342 3280* P E 1.7 5.6** * p = 0.08 ; ** p = 0.009 (OCR = 0.29) JC Hauth et al, Am J Obstet. Gynecol, 1993:168:1083

  23. TX B2 / Aspirine Serum Tx B2 (pg/ml) Aspirine Placebo 24 29-31 34-36 Accouchement J.C Hauth et al, Am; J. Obstet. Gynecol, 1993;168:1883

  24. LES ESSAIS A/ CLASP Lancet 1994;343:619-629 B/ Low dose aspirin to prevent pre-eclampsia In women at high risk Sibai Nejm 1998 ;338:701-5 C/ A randomised trial of low dose aspirine for primipara in pregnancy Bjog 1998;105:293-299 D/ Barbados low dose aspirine study in pregnancy:blasp Bjog 1998:105:286-292

  25. ASPIRINE UNE HISTOIRE EN QUATRE EPISODES EPISODE TITRE CONSEQUENCES INDICATIONS « 1 » QUESTIONS FAIRE DES ESSAIS HAUT RISQUE , AUTRES? « 2 » ENTHOUSIASME C ’EST LA SOLUTION POUR TOUT LE MONDE « 3 » DEPRESSION TOUT ETAIT FAUX AUCUNE INDICATION

  26. Aspirin:A Big Disapointment ! B.Sibai American Journal Obstet.& Gynecol. 1998

  27. Pourquoi CLASP fut un essai négatif ? • Hétérogénéité • Biais de sélection des patientes: « contre-sélection !» • Traitement tardif (70% après 21 semaines) • Définition de la pré- éclampsie • Toutefois dans certains sous groupes , l’ aspirine prévient la PE sévère (Bower et al Br J Obstet Gynaecol 1996;103:625)

  28. PE Term at entry < 20 > 20 P = 0.005 Prophylaxis 13 % NS Therap. Reason 12 % NS Total 0.5 0.75 1 0.75 0.5 Preterm delivery Prophylaxis 12 % Treatment 21 % Total 14 % p = 0.005 CLASP. Lancet 1994;343:619-629

  29. ASPIRINE UNE HISTOIRE EN QUATRE EPISODES EPISODE TITRE CONSEQUENCES INDICATIONS « 1 » QUESTIONS FAIRE DES ESSAIS HAUT RISQUE , AUTRES? « 2 » ENTHOUSIASME C ’EST LA SOLUTION POUR TOUT LE MONDE « 3» DEPRESSION TOUT ETAIT FAUX AUCUNE INDICATION « 4 » RAISON ANALYSES SELECTION DES INDICATIONS

  30. LES FACTEURS INFLUENCANT L’ACTION DE L’ASPIRINE *TERME DU DEBUT DU TRAITEMENT *LA DOSE * L’ INDICATION :TYPE *L’ INDICATION :SEVERITE

  31. Traitement < 13 sa vs plus tard From Sullivan et al Thromb Haemost 1998;79:743-6 « Too Little Too Late »

  32. Méta-analyse (2) Mortalité Périnatale Leitich H et al Br J Obstet Gynaecol 1997;104:450-59

  33. Aspirin dosage • Perfusion of isolated cotyledons, 10-5 to 10-4 M ASA. • Concentration of 10-4 M necessary to inhibit TX on the fetal side. • A concentration of 10-4 M in maternal blood is obtained only for dosages of at least 100 mg/day. Wang Y et al. 10th ISSHP Meeting, Seattle, 1996

  34. Temps de Saignement mn Succès Echec N=187 Augmentation du TS Technique de IVY A.Dumont,,S.Uzan et al Am.J.Obstet.Gynec 1999,180,135-40

  35. Aspirine Dose mg/j 150 100 50 Implant. 8 12 18 22 32 I ère Inv. 2 nd Inv.

  36. Danger Potentiel Aspirine +/- Contr.Indic. Antécédents personnels Médicaux ou Obstétricaux. Risque PE ou RCIU Qualité Implantation Intérêt Prescription Aspirine Autre marqueur « precoce Doppler 12 s ? Marqueur biologique ( VEGF ?) Doppler Utérin 22 sem INDIVIDUALISING USE OF ASPIRIN TO PREVENT PRE-ECLAMPSIA: A FRAMEWORK OF CLINICAL DECISION MAKING A.COOMARASSAMY and al BMJO OCTOBER 2003 VOL.10,pp 882-888

  37. Aspirin for prevention of pre-eclampsia in women with historical risk factors : a systematic review.Obstet. Gynecol. jun 2003 1319-32 14 trials 12416 women past. Obst.Hist ,Chronic HTA Diabètes renal dis. * Perinatal Death 0,79 * * Pre Eclampsia 0,86 * * Spont. Preterm birth 0,86 * * mean birth weight + 215 * * placental abruption 0,98 NS * Egger Test (biases) 0,84 NS

  38. Pour les multipares :Indication …….Antécédents Mais pour les primipares : # 50 % des patientes Valeur Prédictive du Doppler Utérin au 2° Trimestre PEUT- ON OBTENIR LA MÊME INFORMATION PLUS TÔT ?

  39. VÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEAU 1ER TRIMESTRE • 259 patientes « non sélectionnées » consultant dès le 1° trimestre • Doppler utérin • à 12 puis 22 SA • Devenir clinique Uzan M et al

  40. Doppler Précoce et prévention de la PE et du RCIU par l’aspirine • 120 patientes à haut risque de PE ou RCIU • Antécédents (pers. ou familial) • Diabète ,Age • Doppler utérin entre 12-14 W • 90 patientes avec 2 Notches • Randomisée. Double-aveugle. Prospective. Essai avec Aspirine (50mg vs Placebo) Vainio. M et al BJOG Fev 2002 161-167

  41. CONCLUSIONS 1/L’ effet de l’aspirine est indiscutable chez des patientes à haut risque pour ce qui concerne la pré– éclampsie,la mortalité périnatale ,la prématurité (en particulier induite et vraisemblablement le rciu 2/Un traitement précoce à une dose efficace (Généralement 100 mg) est nécessaire 3/Certaines indications sont établies Les résultats sont discordants pour d’autres 4/Une prescription précoce basée sur le doppler utérin à 12 sa semble être une voie prometteuse.

  42. ASPIRINE: PRINCIPALES INDICATIONS PROUVEES: Haut risque de récidive de PE ou RCIU Syndrôme des antiphospholipides et autres thrombophilies (thrombocytémies) Indications médicales(neuro,cardio) FIV lors d’un SAPL PROBABLES/POSSIBLES: HTA chronique/Néphropathie chronique Greffe rénale RESULTATS DISCORDANTS: FCS inexpliquées Diabète DU à 22 sa Gémellaires FIV IMPROBABLES: Primipares Grossesses après FIV ARRET ASPIRINE : PE et HELLP PISTES POUR L’AVENIR +++ DOPPER à 12 sa

  43. PROJET PHRC 2003 :Etude Multicentrique sur population « générale » de primipares L.Carbillon,M.Uzan Doppler à 12 semaines :60 % avec 2 Notch ASPIRINE 100 mg /j vs Pas de Traitement Doppler à 22 semaines si absence de notch arrêt ASA Pour 1000 Naissances (47O primipares,280 avec 2N 140 traitées (dont 60 jusque 35 semaines ) et 140 non traitées Mais... 50% des futures complications recevront un traitement dès 12 semaines Cette étude paraît aujourd’hui d ’autant plus justifiée que….

  44. VÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEA LA FIN DU 1ER TRIMESTRE Adaptation presente Complete Precoce Tardive Partielle Absente 259 patientes population générale

  45. VÉLOCIMÉTRIE UTÉRINEA LA FIN DU 1ER TRIMESTREPOIDS DE NAISSANCE POIDS MOYENS 3373g +/- 521g __________________ 3175g +/- 443g __________________ 2637g +/- 786g __________________ 2383g +/- 912g 0, 0 1, 0 2, 0 1, 1 2, 1 2, 2 0 Notch 41 % 1 Notch 24 % 2 Notches 35 % Différences significatives

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