재조합의약품의 개발 및 허가

1. 재조합의약품의 개발 및 허가 식품의약품안전청 생물의약품국 재조합의약품과 백 경 민

2. 목 차 • 식품의약품안전청 • 의약품 허가 및 심사 • 생물의약품국 • 재조합의약품과

3. 식품의약품안전청

4. 식품의약품안전청의 Vision과 Mission Vision 국민건강과 국가경쟁력을 선도하는 선진 식의약 안전국가 Mission 식품/의약품/화장품/의료기기 등의 안전성 확보와 보건산업의 경쟁력 촉진을 통하여 국민건강을 보호하고 증진시킨다.

5. 식품의약품안전청의 조직 (I) 청장 감사관 차장 대변인 기획 조정관 식품 안전국 영양기능 식품국 의약품 안전국 생물 의약품국 의료기기 안전국 국립독성과학원 서울지방식품의약품안전청 부산지방식품의약품안전청 본청 665명 국립독성연구원 137명 지방청 630명 총원 1432명 경인지방식품의약품안전청 대구지방식품의약품안전청 광주지방식품의약품안전청 대전지방식품의약품안전청

6. 식품의약품안전청의 조직 (II) 의약품안전국 의약품안전정책과 의약품평가부 생약평가부 의약품관리과 의약품기준과 생약기준팀 마약오남용의약품과 항생항암의약품과 생약제제팀 기관계용의약품과 임상관리과 한약평가팀 마약신경계의약품과 한약품질관리과 생물학적동등성평가과 의약품품질과 의약외품과 화장품평가팀

7. 식품의약품안전청의 조직 (III) 생물의약품국 생물의약품정책과 생물의약품 등의 허가, 규정의 제개정 등 생물의약품관리팀 생물의약품 등의 GMP, 안전관리, 재심사 및 재평가 등 세균백신과 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 콜레라 백신 등 세균 백신 바이러스백신과 인플루엔자 백신, 로타 백신 등 바이러스 백신 혈액제제과 혈액응고인자, 혈청 알부민 등 혈액제제 재조합의약품과 재조합 단클론 항체, 재조합 성장호르몬, 재조합 인슐린 등 유전자치료제과 유전자 치료제 세포조직공학제제과 자가유래연골세포 등 세포치료제 생물진단제제과 HPV 검사용 칩 등

8. BH (2005) NITR (2002) BED (1996) NCTR (1996) NISR (1987) KFDA (1998) NIH (1963) BH(2005) NCTR(1996) BED(1996) BED(2004) NISR(1992) BH(2005) 식품의약품안전청의 역사 1980 1960 1992 1996 2002 2004 2005 CMC Review (since 1964) NIH(1964) Safety, Efficacy Review (since 1992) NIH : National Institute of Health in MOHW, NISR : National Institute of Safety Research in MOHW, NCTR : National Center for Toxicological Research in KFDA, BED : Biological Evaluation Department in KFDA, BH : Biologics Headquarters in KFDA, KCDC : Korea Center for Disease Control in MOHW

9. 의약품 관련 업무 • 의약품 허가, 심사 • 비임상시험기관 지정 및 관리 (GLP) • 임상시험기관 지정 및 관리 (GCP) • 임상시험계획 심사, 승인, 관리 (GCP) • 의약품 허가 후 관리 (수거 검정, 국가 검정) • 의약품 제조, 품질 관리 (GMP) • 신약 개발 지원 (사전상담) • 의약품 관련 규정 제개정 • 의약품 관련 연구사업

10. 의약품 허가 및 심사

11. 단계 임상시험 시 판 품목허가검토 연구개발 비임상연구 선도 물질 개발 Ⅰ 상 신약 후보물질 개발 • 부작용사례 보고 • 불량의약품 보고 • 약사 감시 • 무작위 수거검사 Ⅱ 상 안전성시험 (동물실험) 등 비임상 Ⅲ 상 신약후보물질 개량 Ⅳ 상 장기독성시험 시판허가 허가신청 임상시험계획서 검토 식품의약품안전청 의약품 개발의 단계

12. 비임상시험 (Non-clinical) • 인간의 건강에 미치는 시험물질의 성질이나 안전성에 관한 각종 자료를 얻기 위하여 실험실적 조건하에서 시험계를 이용하여 실시하는 시험 • 비임상시험관리기준(Good Laboratory Practice, GLP) 준수 • 비임상시험기관으로 지정된 시험기관에서 수행

13. 독성시험의 목적 - 사람에서의 독성반응 예측 - 임상시험에서의 안전한 투여용량 결정(초회투여용량 등) - 피험자에서 독성을 나타내는 표적장기 및 모니터링인자 확인 • 단클론항체의 교차반응성시험 - 생체외 교차반응성 시험 : Human tissue(32종, 3명), 1상전 실시 - 생체내 교차반응성 시험 : 1종 이상

14. 비임상시험 [독성] • 단회투여독성 : 단기간, 과량투여 • 반복투여독성 : 중장기간, 누적효과 • 생식발생독성 : 포유류의 생식발생 영향 • 유전독성 : 유전자, 염색체에 미치는 영향 • 발암성 : 장기간, 암 발생 유무 • 기타독성 • 국소독성(피부자극, 안점막자극), 의존성, 항원성, 면역독성, 흡입독성, 점막자극 등

15. 비임상시험 [약리] • 효력시험 • 일반약리 • 흡수, 분포, 대사, 배설 • 안전성약리

16. 임상시험 • 의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로 해당 약물의 약동, 약력, 약리, 임상적 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구 • 의약품임상시험관리기준(Good Clinical Practice, GCP) 준수 • 식품의약품안전청의 승인 후 실시

17. 의약품 허가 및 심사 • 안전성유효성 심사에 필요한 자료 • 기준 및 시험방법에 대한 자료 • 당해 품목의 제조 및 판매에 관한 자료 • 생물학적 제제등의 경우 제조및품질관리기준에 적합함을 입증하는 자료 • 원료약품신고서 및 자료(DMF) • 주성분 제조업자에 대한 자료

18. 의약품 심사자료 • 기준 및 시험방법 • Characterization of Products • Manufacturing Process • Control (Specification & Testing Methods) • 안전성 유효성 심사 • Stability • Toxicology/Pharmacology • Clinical Trials • 품목 허가신청 (GMP)

19. 기준 및 시험방법에 관한 자료 • 의약품 및 그 원료가 되는 물질의 품질에 대한 기준과 그 기준을 확인하기 위한 시험방법 • 품질관리(QC)의 기준 • 제품 적합여부 판단 기준 (검정) • 성상, 확인, 함량, 역가, 순도, 무균, 실용량시험 등

20. Phase III Phase II Phase I Pre-clinical Chemistry, Manufacturing & Control Safety Information Source Characterization Raw material quality DS/DP characterization Testing or Clearance of impurities Manufacturing Process Process control for safety process (eg. Virus clearance) Development DS & DP Characterization Assay Development (Reference & validation) Stability Specification Manufacturing process optimization (control & validation)

21. 안전성유효성 심사에 관한 자료 • 의약품의 허가와 관련하여 제품의 안전성과 유효성을 입증할 수 있는 자료로서 의약품의 효능효과, 용법용량, 사용상의 주의사항 등의 근거가 되는 자료

22. 안전성유효성 심사에 관한 자료 제출 내용 • 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료 • 구조결정, 물리화학적 성질 및 생물학적 성질 • 안정성 (장기, 가속, 가혹) • 독성 • 약리 • 임상시험성적 • 외국의 사용현황 등에 관한 자료 • 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품의 특성에 관한 자료

23. 신약 Vs 자료제출의약품 • 신약 화학구조 또는 본질조성이 전혀 새로운 신물질의약품 또는 신물질을 유효성분으로 함유한 복합제제의약품으로서 식품의약품안전청장이 지정하는 의약품 • 자료제출의약품 • 기타

24. 생물의약품국

25. 생물의약품국의 Mission • 안전하고 유효한 생물의약품의 제공 • 생물의약품의 평가 및 관리를 위한 기반 강화 • 미래가치 창출을 위한 BT의약품 육성지원 Mission

26. 생물의약품국의 NRA로서의 역할 Apublished set of clear requirements for licensing Surveillance of vaccine performance in the field System of lot release Use of a laboratory when needed Regular inspections of manufactures for GMP Evaluation of clinical performance through authorized clinical trial NRA : National Regulatory Authority

27. 외국의 개발 및 산업화 동향 바이오 신약 회사가 ’06년 세계 10대 제약회사에 최초 진입 신약의 시장진입 성공확률 감소 및 개발 비용 증가 • 성장호르몬, 인터페론, EPO, 콜로니자극인자 등 • 국내 자체기술로 개발되어 시판 • 주로 선진국에서 개발한 바이오신약의 국산화 수준 • 국내 바이오기업들이 치료용 항체, 제형 개선 신약, 유전자치료제 및 세포치료제 등을 개발 중 국내 산업 환경

28. 국내 재조합의약품의 허가현황

29. 국내 개발 생물생명공학의약품

30. 생물의약품의 세계 시장 규모 (단위 : 억달러) * 2005 생명공학백서(과학기술부)

31. 국내 기허가 현황(I) 437 145 123 43 23

32. 국내 기허가 현황(II) 112 95 49 DNA 칩

33. 재조합의약품과

34. 심사 대상 • 유전자재조합의약품 • 유전자 조작기술을 이용하여 제조되는 펩티드 또는 단백질을 주성분으로 하는 의약품 • 세포배양의약품 • 재조합핵산기술과 세포배양기술을 응용하여 제조되는 펩티드 또는 단백질을 주성분으로 하는 의약품

35. 대상 물질

36. Basic research Typical Development Scenario For A Biotech Product Development of Fermentation & Down Stream Purification @ Bench Scale Development Cell Bank (non-GMP) In vivo, In vitro etc., Experiments to identify Biotherapeutic Candidates For mAb Tissue X-reactivity Pivotal Animal Studies Acute Cytotoxicity Extensive Characterization EPC/PPCB to GMP Characterize Bulk Purified Final Product Pilot Scale Runs MCB to GMP WCB to GMP Bulk Harvest Batches Sometimes deferred until confidence/ finances available. Characterize r-protein Early Virus Validation Study Safety Testing

37. Typical Development Scenario For A Biotech Product IND Submission (USA), CTX(UK) Safety Testing Vialed Clinical Lot Phase I Clinical Trials Phase II Clinical Trials Early efficacy studies on small number of patients Small escalating dose study to demonstrate safety on closely monitored volunteers Extensive Virus Validation Study Marketing Authorization/ Licensorship Prepare for Phase III Phase III Clinical Trials BLA Large, randomized study on intended patient population to demonstrate efficacy Extensive Characterization of EPC/PPCB Detailed validation of manufacturing Process

38. Preparation of Expression Construct Propagation of WCB Starter culture Generation of Cell Substrate Production-scale culture/bioreactor Recovery (Centrifugation or filtration) Cell Banking Purification/Concentration (Ultrafiltration/ion exchange or precipitation) Cell Culture/Fermentation Purification/Isolation Chromatographic purification Drug Substance Adjustment potency Addition of excipients Formulation Sterile filtration/ Aseptic filling Drug Product Sealing/Labelling /packaging 생명공학의약품의 제조공정 Upstream processing Downstream processing

39. Preparation of Expression Construct Genetic Stability Generation of Cell Substrate Cell Substrate Cell Banking Viral Safety Cell Culture/Fermentation Purification/Isolation Preclinical Safety Drug Substance Specifications Formulation Product Stability Drug Product 생명공학의약품의 품질관리

40. 재조합의약품의 특성

41. 인슐린 Insulin Lispro : 초속효성 (10분 / - / 3~4시간) Insulin Aspart : 속효성 (15분 / 2~4시간/4~6시간) Insulin Glargine : 지속형 [ - / - / 24시간] Insulin Determir : 지속형 [ - / - / 24시간]

42. 단클론항체 abciximab Daclizumab Trastuzumab Palivizumab Bevacizumab Efalizumab Rituximab Infliximab Certuximab Basiliximab OKT-3 Panitumumab

43. 유전자재조합의약품에 대한 논의 • Bio Similar / Follow-on product • 신약의 정의 • Comparability • 제조방법 변경 • 제조소 이전, 추가 • 독성시험

44. 재조합의약품과 • E-Mail : bkmwhite@kfda.go.kr • Tel : 02-380-1740, 41 • Fax : 02-387-7429