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微生物源醫藥原料藥產業在台灣的發展

微生物源醫藥原料藥產業在台灣的發展. 得榮生物科技股份有限公司 陳 炎 祥 副董事長. 原料藥: Active Pharmaceutical Ingredient (API) 化學合成法, 微生物法 生產 微生物法:台灣氰胺 生達生展,中化,永信,金穎,得榮,興農(?). 得榮公司微生物源產品策略: 保健食品, 化粧品素材  API  新藥 1~3 年 3~10年 8~?. 產業分析. 市場面 法規面 技術面. A. 市場面. 全球原料藥的發展商機

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微生物源醫藥原料藥產業在台灣的發展

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Presentation Transcript

  1. 微生物源醫藥原料藥產業在台灣的發展 得榮生物科技股份有限公司 陳 炎 祥 副董事長

  2. 原料藥:Active Pharmaceutical Ingredient (API) 化學合成法, 微生物法 生產 • 微生物法:台灣氰胺生達生展,中化,永信,金穎,得榮,興農(?)

  3. 得榮公司微生物源產品策略: • 保健食品, 化粧品素材  API  新藥 1~3年 3~10年 8~?

  4. 產業分析 • 市場面 • 法規面 • 技術面

  5. A.市場面 • 全球原料藥的發展商機 1. 由於全世界包括美國政府努力減少醫藥費支出，加上學名藥廣泛被接受，因此，全球學名藥今年成長率超出20%。 2. 歐市聯盟(包括以色列) 通過Supplementary Protective Certificate (SPC)會員國同意在藥品專利未到期之前，不得買賣或運送該原料藥

  6. 給任何學名藥製造商。但美國仍允許少量研究用(R&D Quantity)的專利未過期原料藥買賣，做Pre-formulation Study 並向FDA 提出申請ANDA的申請，以便在專利一到期大量賣出學名藥產品.因此,歐洲不能供應專利未過期的原料藥情形下，美國學名藥廠迫切需要向其它地區購買這些原料藥。

  7. 3. 美國及日本的大藥廠只重視開發新藥，不願投資於別人專利的原料藥； 4. 印度及中國大陸成為目前全球矚目的專利未過期原料藥生產國，但由於品質因素，能通過美國FDA原料藥生產規範的廠家較少。

  8. IMS 所列產品中前 800 大只有5~8%是微生物源 API，其他為化學合成，但微生物產品單項年銷售額高，以台灣中小企業型公司一年只需1~2項產品，與化學合成法產品不同。

  9. IMS TOP 350 Rx-API EVALUATION

  10. B.法規面 • Exhibit Batches Production • Drug Master File -CMC (Chemistry, Manufacture & Control) -Process Validation -Impurity Profile • Patent Defense

  11. FDA Inspection -483 Emphasis: -Plant Inspection SOP, QC/QA, Water System, Process Validation, Cleaning Validation, IPC, Change Control, Clean Room, House Keeping…etc

  12. API Process Validation • Processes which generate the API and key Intermediates should be validated. • Information collected in Research And Development is vital to validation procedure. • Documenting Failures is as important as Documenting Successes. Validation serves as: Documented good engineering practice.

  13. C.技術面 • 三個重要點: 微生物菌種改良，醱酵製程，純化製程． 決勝關鍵技術：菌種改良 傳統 mutation/selection Vs 現代 metabolic engineering

  14. API Manufacturing Processes From Fermentation Origins

  15. 生產菌來源 • BCRC，ATCC，自然界分離

  16. 高生產菌之篩選法

  17. (Metabolic Engineering) 1. Kinetic analysis, Simulation of the pathway  Predict potential rate-controlling enzymatic steps  Second copy of a cloned gene or Enhance promoter  Increase precursor flux  Increase final product 2. DNA shuffling

  18. API醱酵製程的建立 • A. Key parameters for secondary metabolite fermentation • Specific growth rate vs. Specific production rate • Maintenance energy • Growth limiting nutrient • Extracellular vs Intracellular product • Growth vs rongrowth associated production • Viscosity engineering

  19. B. Fed-batch control policy • Predetermined (time) feed • Proportional Integration Derivative (PID) feed • Respiration Quotient

  20. COMMONLY USED PROCESSES FOR RECOVERY OF BIOLOGICAL PRODUCTS CRUDE RECOVERY PROCESSES: CELL REMOVAL/EXTRACTION: WHOLE BROTH EXTRACTION WB FILTRATION AND EXTRACTION WB/RESIN FILTRATION AND EXTRACTION WB FIL TPATION AND RESIN ADS/DES PARTIAL PURIFICATION: LIQUID-LIQUID EXTRACTION SELECTIVE ADSORPTION AND DESORPTION ION EXCHANGE CHROMATOGRAPHY CONCENTRATION: VACUUM EVAPORATION CROSS-FLOW(MEMBRANE) FILTRATION ADSORPTION/DESORPTION FERMENTATION BROTH VOLUME REDUCTION PARTIAL PURIFICATION CRUDE PRODUCT DOWNSTREAM PURIFIGATION PROCESSES CHROMATOGRAPHY: ION EXCHANGE RESINS SILICA BASED RESINS POLYMER BASED RESINS ULTRAFILTRATION DIALYSIS/NANOFILTRATION CHEMICAL MODIFICATION PRECIPITATION CRYSTALLIZATION PURIFICATION CHEM. MOD. DESALTING CRYSTALLIZATION PURIFIED PRODUCT

  21. 酵素抑制劑的來源 新發現

  22. 酵素仰制劑的來源 舊產品新用途 重新被定位新用途的舊有抗生素

  23. 結論 • API 的市場成長率持續上升中. • 台灣過去落實CGMP的制度，對API產業發展相當有助益. • 台灣在菌種改良的經驗有助於微生物源API產業的發展，特別是對台灣中小企業型的API生產廠. • 現代生物技術的發展能否解決二次代謝物的調控(feedback regulation)問題是將來微生物源API產業的決勝點.

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