美国疼痛学会、加拿大疼痛学会第 2 届联席会议精华

1. 美国疼痛学会、加拿大疼痛学会第2届联席会议精华美国疼痛学会、加拿大疼痛学会第2届联席会议精华 2004年，5月，加拿大，温哥华

2. 目录 • 基础研究 • 组织酸中毒与慢性疼痛产生的机制 • 与基因芯片的“游戏” • 外用镇痛药治疗神经病理性疼痛 • 儿童疼痛研究进展 • 联席会议－ “倡导—比较疼痛治疗方法，学习疼痛相关经验”

3. 组织酸中毒与慢性疼痛产生的机制 • 组织酸中毒与其他介质在慢性痛的产生过程中起重要作用 • 组织损伤部位释放复杂的细胞因子引起炎症 • 手术后切口部位的组织损伤机制与炎症类似 • 在组织损伤部位有不同介质参与疼痛的产生 • 受损细胞产生ATP和质子 • 肥大细胞释放5-羟色胺、前列腺素 • 巨噬细胞释放细胞因子和新的生长因子 • 传导伤害感受信号的离子通道和受体可通过质子激活、敏化 • 受损神经纤维通过释放降钙素基因相关肽、P物质诱发炎症 • 这些神经肽类物质诱发外周的神经源性反应，逐步放大，引起系统反应，产生慢性疼痛 Tissue Acidosis and Persistent Pain Mechanisms Michael Costigan, PhD   

4. 酸性条件下诱导伤害感受的激活和敏化

5. 受损组织周围pH值下降 • Timothy Brennan观察术后切口周围的pH值 • pH值从术前的7.2下降到术后的6.9，并且维持至术后1周 • 人类pH值的变化与此类似（pH值7.0或稍低），心源性疼痛（pH=7.1-6.7)

6. 酸中毒与疼痛 • 酸相关的通道ASIC3是心源性疼痛的介质 • 心绞痛缺血模型中受损组织乳酸水平显著升高 • 乳酸作用于ASIC3通道诱导后续反应 • TPRV1受体是有害热能的感受性受体，可以被辣椒素激活，通过质子调节，在该受体缺失的变异大鼠模型中，醋酸引起的扭体反应显著降低

7. 酸中毒与疼痛 • 在相对酸性环境中（pH=6.1-5.2)坐骨神经的降钙素基因相关肽表达显著增加 • TPRV1敲除后大鼠该反应完全消失 • TPRV1缺失的动物皮肤、硬膜、食管、心脏等组织均没有质子诱导的降钙素基因相关肽表达增加 • TPRV1是神经源性炎症的重要介质，质子水平可以介导该过程的发生

8. 酸中毒与慢性痛 • 了解组织酸中毒的过程有助于开发慢性痛相关的治疗药物，例如ASIC3通道抑制剂，对于心绞痛的患者可能没有副作用 • 而心绞痛仅仅在美国就影响大约6百万人

9. 与基因芯片的“游戏” • 使用微阵列分析基因表达的研究快速发展 • 基因组分析细胞基因的表达特征，从全新的角度阐述各生物系统的特性 • 对于伤害感受分子机制的研究，针对机制专门设计的镇痛药物成为可能

10. 微阵列技术和“基因芯片” • 鉴别疼痛传导路径中关键的分子信息 • 微阵列技术中少量的关键信息可能被掩盖 • Gold博士介绍使用激光捕获技术使RNA从单个细胞中分离，与微阵列技术联合使用 • Michael 博士：寡核苷酸阵列分析技术 • 神经免疫学领域分子机制的研究进展 • 细胞结构中基因表达的水平 • 免疫细胞、炎症对于相关基因的激活作用 • 神经传导过程中基因的下调作用 Gambling With Gene Chips Michael Costigan, PhD   Michael J. Iadarola, PhD

11. 神经病理性疼痛大鼠模型：神经病理性疼痛过程中基因的短暂表达神经病理性疼痛大鼠模型：神经病理性疼痛过程中基因的短暂表达

12. 神经病理性疼痛的三种模型 • 神经病理性疼痛的三种模型 • 神经病理性疼痛不伴神经损伤 • 脊神经结扎 • 慢性缩窄性损伤模型 • 背根神经节中的125种基因和脊髓背角中55种基因的功能性特征分析为神经病理性疼痛的研究机制提供良好的基础 Gambling With Gene Chips Michael Costigan, PhD   Michael J. Iadarola, PhD

13. “我们能否描述疼痛相关的转录基因组？” • 疼痛相关的转录基因组（ pain transcriptome ） • 包括背根神经节、脊髓背角疼痛传导过程中所有的基因 • 急性痛、慢性痛激活过程中所有可能表达的基因 • 组织损伤、炎性反应过程中的基因 • 伤害感受器感受异常环境时的基因变化 • 外周组织相应状态下基因的表达

14. 疼痛相关的转录基因组（ pain transcriptome ） • 对于疼痛的起源分析（外周组织）、转导分析、传导分析以及伤害感受过程中最初的突触过程（脊髓）中相关基因的分析 • 进一步针对轴突的解剖学、功能性分型分析将较难

15. 研究内容与意义 • Ladarola 博士使用“现有的”微阵列分析慢性痛、无痛状态下表达上调的基因： • 早期（2小时）、持续状态下（72小时）的基因水平 • 传导过程中近端、远端相关水平 • 相关部位基因表达的水平和变化情况 • 以此为基础为下一步研究提供研究方向： • 为进一步的研究提供特异的套组分析芯片和数据库

16. 外用镇痛药治疗神经病理性疼痛

17. 外用镇痛药 • 外用镇痛药的优点： • 局部镇痛作用强，全身副作用小 • 尤其适用于老年人 • 外用镇痛药与经皮给药系统的区别 • 经皮给药系统的目的是将药物导入体内使药物起全身作用，而非局部作用 • 目前常用的外用镇痛药包括： 0.75%辣椒素, 利多卡因/丙胺卡因 (EMLA), 5% 利多卡因皮贴剂

18. 心理因素对于疼痛治疗的作用：三环类抗抑郁药物的作用心理因素对于疼痛治疗的作用：三环类抗抑郁药物的作用 • 动物模型中，研究人员在大鼠的后爪注射福尔马林，诱发舔噬行为 • 伤侧注射三环类抗抑郁药物阿米替林缓解疼痛相关行为，对侧后爪注射无效 • 局部使用三环类抗抑郁药物也可以缓解热敏性疼痛 • 右美沙芬与三环类抗抑郁药物联合使用可以缓解局部疼痛，但是对辣椒素诱导的疼痛无效

19. 心理因素对于疼痛治疗的作用 • 临床研究中，双盲、随机研究观察局部阿米替林2%乳膏、局部氯胺酮1%乳膏以及二者联用和安慰剂对照4组， • 每日3次、连续观察3周 • 主要评价指标：自发痛、诱发痛

20. 次要评价指标 • 次要评价指标：疼痛过程中的事情后果灾难化 （pain catastrophizing）、病人满意度、病人报告的总体疗效 • 疼痛过程中的事情后果灾难化评测使用PCS量表，包括三个方面：程度、反复考虑、无助感 • 疼痛过程中的事情后果灾难化与疼痛程度直接相关，是疼痛相关残障的主要预测指标 • 治疗组疼痛均有所改善 • 如果排除PCS评分上四份位数的病人，联合应用组疼痛显著改善 • 研究结果显示疼痛病人心理因素严重影响病人的疼痛感觉，建议疼痛相关的随机对照研究中应当设立心理因素的检查，以排除混杂因素

21. 慢性痛对儿童、青少年的影响

22. 儿童疼痛的发生情况 • Goodman and McGrath 观察700名儿童的一周日志，出现性别差异 • 男孩3.19次疼痛/ 周，女孩 2.27次疼痛/周 • 持续3小时以上的疼痛(wong氏脸第3张脸)：男孩1.5次/周、女孩0.5次/周 • Mikkelsson 发现3-4年级的孩子 • 32%有肌肉骨骼疼痛

23. Perquin 将慢性痛定义为持续3月以上 • 慢性痛随年龄增长而增加 • 女性慢性、严重的疼痛发作次数高于男性 • 尤其在青春期性别差异明显 • Roth-Isigkeit 报道700名10-18岁的儿童，近2/3有头痛，超过1/2腹痛 • 80名5-11岁的慢性痛儿童中，Hunfeld 等报道1/3轻度腹痛的儿童大约有34%的时间有疼痛，白天疼痛频率增加，母亲通常能观察到相关的功能障碍和对日常生活的负面影响，尤其对社会功能的限制 • Perquin 观察254名18岁以下的儿童，48%的疼痛儿童1年后仍然疼痛，30% 2年后仍然疼痛

24. 青少年类风湿性关节炎相关功能的残障 • 18%关节腔狭窄的程度相关 • 33%与疼痛相关 • 5%与医生的分级相关 从以上数据我们应当了解什么？

25. 从以上数据我们应当了解什么？ • 疼痛类型与性别、年龄以及其他因素的关系 • 疼痛程度、频度对活动和社会功能的影响，心理因素对这些相关因素的影响 • 疼痛的早期表现能否预测未来的持续痛？ • 疼痛相关的创伤和发展程序是否影响慢性痛的易感性？ • 父母亲的行为是否影响儿童的慢性痛？ • 性别在慢性痛的产生过程中扮演多重要的角色？ • 疼痛治疗对于慢性痛的发展有多大影响？

26. 儿童疼痛中未解决的问题 • 了解儿童慢性痛的影响 • 包括功能状态、入学情况、学校功课完成情况、家庭生活、精神状态、与朋友的互动、喜好的活动，睡眠、食欲影响 • 需要考虑疼痛的相关因素：疾病严重程度、心理成熟度、性别、性情与个性、情感状态、疼痛行为等 • 疼痛影响:认知功能、情感发育、社会功能、学习情况、亚疾病状态、与家庭和社会的相处

27. 美国和加拿大疼痛学会的这次联席会议中提出：“倡导—比较疼痛治疗方法，学习疼痛相关经验”美国和加拿大疼痛学会的这次联席会议中提出：“倡导—比较疼痛治疗方法，学习疼痛相关经验”

28. 加拿大疼痛学会主席John Clark的发言 • 该会议提出不同组织间应加强协作 • 对于职业医生、患者、政策制定人员的培训和教育 • 增加疼痛治疗必要性的公众认知度、政策行为的实施，以及争取对于疼痛有效持续的治疗 • 加拿大将推出疼痛认知周，并且成为每年的必备活动，期望使公众更加了解疼痛，更好的控制疼痛

29. 美国疼痛学会主席Richard Payne的发言 • 联邦政府卫生系统的重要性 • 名义上是“私人的”，实际得到了联邦政府的大力资助 • 超过4千万人没有私人保险，但是政府决策直接影响研究、教育、临床护理以及覆盖的病人 • 疼痛护理联合组织（ The pain Care Coalition (CPC) ），成立于1988年，保证联邦卫生政策疼痛护理福利的实施

30. 疼痛护理联合组织（ The pain Care Coalition (CPC) ）的工作 • “疼痛控制与研究十年规划” （2010年结束） • 把疼痛的治疗和控制当作一种特殊的医学来重视 • 倡议“疼痛护理相关的行动”，由美国国立健康研究院担负疼痛和相关护理的研究 • 倡导更多的大型学会、协会共同参与疼痛的治疗控制活动

31. PFUP –Parters for Understanding Pain • 该协会成立3年，有70多个组织参与 • 倡导卫生工作者、护理人员、病人、商业团体、立法工作者、公众对于疼痛的了解 • 疼痛是一种需要引起重视的公共卫生问题 • 该协会提供复杂的网络系统，支持对于慢性痛、急性痛和癌痛的管理和认知 • 制作护理人员须知，国际性发放,可通过网上阅览（www.understangingpain.org )

32. 美国、加拿大工作的共同点 • 对于病人、职业工作者的教育项目 • 组织间资源的整合与共享、利用 • 与其他组织、人员的联合行动 • 加拿大树立了“慢性疼痛公众发言人的形象” • 美国虽然没有这样的形象，但是认为这是一种提高公众认知度最好的方法

33. 美国镇痛药物学会（AAPM )年会 2004， March, Orlando, Florida

34. 美国疼痛药物学会年会 • 第20届美国镇痛药物学会年会 • 成立于1983年 • 该组织的使命为： “通过科研、教育、倡议以及相关药物的发展提高疼痛护理的质量”

35. 会议内容 • 阿片类药物治疗的进展 • 非阿片类药物治疗的进展 • 疼痛的非药物治疗

36. 阿片类药物相关的治疗进展 • 阿片类药物疼痛治疗的细调 • 尽管阿片类药物已经成为疼痛治疗的主流药物，但是新的给药技术、新的阿片类药物、以及新的治疗策略在不断地发展

37. 新的芬太尼给药系统-病人自控、经皮给药系统新的芬太尼给药系统-病人自控、经皮给药系统 • 630名病人，术后中重度疼痛，需要胃肠外阿片类药物镇痛，484名患者使用病人控制的经皮给药系统给予盐酸芬太尼。该系统无针头、每小时给予40mg药物 • 研究结果包含至少经过3小时随机治疗的病人 • 86%的患者认为该系统方便 • 62%的患者对镇痛效果非常满意（对照组32%）

38. 新的芬太尼给药系统-颊粘膜给药系统 • 5-10分钟起效 • 主要用于癌痛、慢性痛相关的爆发痛 • 病人自控、经皮给药系统的补充 • 可以作为手术前的预备药物使用

39. 神经调节与疼痛 • 鞘内注射阿片类药物缓解急性痛、慢性痛已经应用20余年 • 300mg吗啡口服、100mg吗啡静脉注射、1mg吗啡鞘内注射的镇痛效果是一致的 • 鞘内注射由于剂量小，副作用最低

40. 鞘内药物的选择、浓度优化、剂量指南 • Dr. Samuel Hassenbusch, co-chairs Dr. Russell Portenoy and Dr. Michael Cousins 经过详尽的循证医学证据分析，针对鞘内阿片类药物治疗提出相应的指南，发表在2004 年6月的 the Journal of Pain and Symptom Management杂志上

41. 该指南的要点 • 鞘内注射的一线治疗药物为：氢吗啡酮、吗啡，从这2种药物开始选取，出现副作用，可换用芬太尼 • 如果一线药物的使用已经达到最大剂量，二线鞘内药物注射的选择为吗啡（或氢吗啡酮）与布比卡因或可乐定的混合，尤其在神经病理性疼痛中有用。 • 布比卡因由于副作用低于可乐定，优先选择，可乐定可引起低血压 • 齐考诺肽可作为二线、三线、四线药物使用 • 芬太尼、舒芬太尼、巴氯芬、咪达唑仑作为四线药物使用

42. 植入装置 • 植入装置中含有程序控制的泵，通过皮下导管将药物导入脑脊液，该方法已经被证明安全有效，但是如何选择合适的药物、相关剂量、以及不同的药物，安全考虑值得进一步探讨

43. 非阿片类药物相关的治疗进展 • Cox-2选择性非甾类抗炎药 效益风险评价—大花费是否值得？ • 非甾类抗炎药是处方药中副作用后果严重的一类药物 • 美国107000入院人数 • 每年16500例相关的死亡 • 药物花费超过2.5亿，4亿元用于控制副作用

44. 急性术后痛-2颗磨牙拔除后的镇痛 • 研究组：罗非昔布 50mg • 对照组：羟考酮/对乙酰氨基酚 10/650mg，每6小时给予5/325mg，共观察24小时 • 单次剂量的罗非昔布优于羟考酮/对乙酰氨基酚复合、多次剂量 • 伐地考昔40mg与罗非昔布 50mg效果相当

45. 急性关节痛 • 艾托考昔 120mg与吲哚美辛50mg，8天疗程， 每日3次 • 疗效相当

46. 尚未得出Cox-2能够大规模使用的证据 • 未证明减少胃肠道出血引起死亡的证据 • 需要注意心血管预防作用的阿司匹林与Cox-2联合应用的情况 • 建议选择合适的病人给予Cox-2

47. 慢性痛的抗抑郁治疗 • 20年前就已经证明阿米替林可以治疗三叉神经痛 • 但是新的5-羟色胺再摄取抑制剂的镇痛证据不足 • 该会议提出很多度洛西汀治疗疼痛的证据-尤其神经病理性疼痛的证据

48. 糖尿病神经病理性疼痛：不伴焦虑症状 • 度洛西汀60mg每日1次，每日2次，20mg每日一次，安慰剂对照研究 • 457名病人，持续评价12周 • 第1周观察到度洛西汀60mg每日1次，每日2次改善疼痛症状，而20mg 和安慰剂类似

49. 抗抑郁药物、抗惊厥药物、抗焦虑药物、安眠药作为辅助治疗抗抑郁药物、抗惊厥药物、抗焦虑药物、安眠药作为辅助治疗 • 神经病理性疼痛多用三环类抗抑郁药物治疗，而非新的5-羟色胺类抗抑郁药 • 纤维肌痛中，Meta分析包含13项研究，分析三环类抗抑郁药、5-羟色胺类抗抑郁药的疗效，发现抗抑郁药物能够改善睡眠、疲劳、疼痛症状、身体状态，但是与抑郁状态无关

50. 非药物方法治疗疼痛 • 疼痛干预措施 • 适用于难治性疼痛 • 神经生理的调节改善、干预神经功能 • 电刺激、脊髓刺激、电磁场或者局部应用某些药物