ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНТИЕПИЛЕПТИКА

1. ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНТИЕПИЛЕПТИКА проф. др Наташа Ђорђевић Катедра за фармакологију и токсикологијуФакултет медицинских наука Универзитет у Крагујевцу

2. Фармакогенетика • Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја генетике на индивидуалну реакцију на лекове • Основни циљеви фармакогенетике подразумевају: • побољшање ефикасности лечења • смањење учесталости нежељених дејстава лекова • Фармакогенетика има практичну примену када: • постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек • лек има малу терапијску ширину • у диспозицији лека учествују полиморфни протеини • постоји доказан утицај генетике на исход лечења • болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни • одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити

3. Епилепсија • Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности • једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију • озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења • Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ • дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору • оптимизација терапије често траје веома дуго • Варијабилност у одговору на терапију делом је последица индивидуалних генетских карактеристика пацијената • на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и транспортери кодирани полиморфним генима • на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани полиморфним генима

4. Фармакогенетика антиепилептика- истраживања - • Генотипизација • детекција појединачних варијација гена • скенирање генотипа (GWAS) • Фенотипизација • мерење активности појединих протеина • Студије асоцијација • утврђивање везе између генотипа и фенотипа • утврђивање клиничке значајности • укључивање осталих фактора утицаја

5. Фармакогенетика антиепилептика- примери истраживања - • Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):304-7. • Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy. Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42. • Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012 Oct;34(5):518-25. • Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45. • Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoin-related cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.

6. Фармакогенетика антиепилептика- клиничка примена - • Заснива се на фармакогенетском тесту • алтернатива ''onedrug/dosefitsall'' и ''trial and error'' приступу • Фармакогенетски тест мора бити: • аналитички и клинички валидан • клинички значајан и исправно интерпретиран • Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре почетка лечења тренутно се препоручује* за: • карбамазепин • фенитоин • валпроичну киселину • клобазам *http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

7. Карбамазепин- пример клиничке примене - • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија • Бројна и опасна нежељена дејства • до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове • у до 20% болесника условљавају прекид терапије • најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN) • Веза између генотипа и фенотипа • метаболише се полиморфним ензимима • гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8 • делује на полиморфни рецепторNav1.3 • кодиран геном SCN2A • имунолошки условљене нежељене реакције • полиморфни HLA гени

8. Карбамазепин- пример клиничке примене - • Дозирање: • ''onedrug/dosefitsall'' приступ • одрасли: почетна доза 100-200mg дневно • деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежинедневно • ''trial and error'' приступ • прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви: терапијски опсег од 4 до 12μg/ml (17-50 μmol/l) • Дозирање које укључује фармакогенетику: • HLA-B*1502(такође и HLA-A*3101) повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома • повезаност уочена код Азијата • FDA препоручује генотипизацију HLA-Bгена (такође и HLA-A*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата • http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s103,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf

9. Фенитоин- пример клиничке примене - • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка епилепсијаи статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији, тригеминална неуралгија • Бројна нежељена дејства • најчешће захваћени ЦНС и ГИТ • најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN) • Веза између генотипа и фенотипа • метаболише се полиморфним ензимима • гени CYP2C9, CYP2C19,CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT, COMT • делује на полиморфни рецепторNav1.3 • кодиран геном SCN2A • имунолошки условљене нежељене реакције • полиморфни HLA гени

10. Фенитоин - пример клиничке примене - • Дозирање: • ''onedrug/dosefitsall'' приступ • одрасли: почетна доза 200mg дневно • деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежинедневно • ''trial and error'' приступ • прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви: терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l) • Дозирање које укључује фармакогенетику: • HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома • повезаност уочена код Азијата • FDA препоручује генотипизацију HLA-Bгена, као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата • http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s050,010151s038lbl.pdf

11. Валпроична киселина- пример клиничке примене - • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски бол, профилакса мигрене • Бројна нежељена дејства • најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС • најопаснији је хемијски хепатитис • Веза између генотипа и фенотипа • генетски су условљене нежељене реакције • мутација POLGгена (митохондријална ДНК полимераза γ) • мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (N-ацетилглутаминсинтетаза), CPS1 (карбамоилфосфатсинтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинатсинтетаза 1), OTC (орнитинтранскарбамилаза), ASL (аргининсукцинатлиаза), ABL2 (c-abl онкоген 2)

12. Валпроична киселина- пример клиничке примене - • Дозирање: • ''onedrug/dosefitsall'' приступ • почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно • доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума • ''trial and error'' приступ • прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви: терапијски опсег од 50 до 100mg/l • Дозирање које укључује фармакогенетику: • мутације POLGгена (A467T и W748S) повећавају ризик од инсуфицијенције јетре и смртног исхода • мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода • FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију • http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s056lbl.pdf

13. Клобазам- пример клиничке примене - • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2 године • бројна нежељена дејства • најчешће захваћен ЦНС • Веза између генотипа и фенотипа • метаболише се полиморфним ензимима • гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 • делује на полиморфни рецептор GABAA • кодиран геном GABR • активни метаболит N-дезметил-клобазам • превођење посредовано CYP2C19

14. Клобазам- пример клиничке примене - • Дозирање: • ''onedrug/dosefitsall'' приступ • деца: почетна доза 5-10mgдневно • ''trial and error'' приступ • прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до максимално 20-40mgдневно • Дозирање које укључује фармакогенетику: • кодCYP2C19спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код екстензивних метаболизера • око 10% белаца су CYP2C19спори метаболизери! • FDA препоручује почетну дозу од 5mgдневно и титрирање дозе до максимално 20mgдневно кодCYP2C19спорих метаболизера • http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202067s002,203993s002lbl.pdf

15. Фармакогенетика антиепилептика- уместо закључка - • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и токсичности у лечењу епилепсије. • Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички валидна фармакогенетска информација. • Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.