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高血压伴高同型半胱氨酸血症 ——“H 型高血压”研究进展

上海市第一人民医院 戴秋艳. 高血压伴高同型半胱氨酸血症 ——“H 型高血压”研究进展. “H 型”高血压 H-type Hypertension. 胡大一，徐希平中华内科杂志 2008, 47 ( 12) ： 976-7. 伴有 血浆同型半胱氨酸升高 ( homocysteine, hcy ≥ 10umol/L) 的原发性高血压定义为 H 型高血压. 中国高血压患者危险分层的新因素. 前言： “我国有研究提示，有较高比例的高血压人群中伴有高同型半胱氨酸血症”. ★ 强调 国家地区特征 性 危险因素 ★ 强调 并存的危险因素互相协同. 新指南，新开始！.

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高血压伴高同型半胱氨酸血症 ——“H 型高血压”研究进展

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  1. 上海市第一人民医院 戴秋艳 高血压伴高同型半胱氨酸血症——“H型高血压”研究进展

  2. “H型”高血压 H-type Hypertension 胡大一，徐希平中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7 • 伴有血浆同型半胱氨酸升高(homocysteine,hcy≥10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压

  3. 中国高血压患者危险分层的新因素 前言：“我国有研究提示，有较高比例的高血压人群中伴有高同型半胱氨酸血症”

  4. ★ 强调国家地区特征性危险因素★ 强调并存的危险因素互相协同 新指南，新开始！ 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局 中国高血压防治指南修订委员会

  5. 中美心脑血管疾病死亡率趋势比较 10,000 USA Heart disease 150 China 138 Stroke 211.1 Deathsper100,000population(logscale) Mortality(1/100000) 100 100 Stroke 54 50 46.6 CHD 10 0 1985 1990 1995 2005 2000 1950 1970 1980 1990 2000 2005 1960 Year Year NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD–10. SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System. Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157–163 (2007) Chartbook Health, United States, 2008

  6. 脑卒中：我国重大的公共卫生问题 脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加 8.7%/年 亚太NO1 2004年 1984年 Zhao et al, Stroke, 2008 (国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 )

  7. WHO对1990-2030年中国脑卒中死亡人数的预测 Based on Annual Rate of Change (%), China1990-2030 +1% 增加 (5.8m) 不变 (impact of ageing) (3.9m) 中风死亡数 -2% 降低 (1.7m) Based on urban China rates from World Health STATISTICS Annual, WHO

  8. 卫生部成立脑卒中筛查与防治工程委员会 • 2010年8月12日，由卫生部医政司、中国老年保健医学研究会、中国医药卫生事业发展基金会组织召开的“卫生部脑卒中筛查及干预基地”相关医院工作会议在京召开。 • 卫生部副部长尹力，中国老年保健医学研究会会长、卫生部全国人大常委、中国工程院院士、卫生部原副部长王陇德，解放军总后卫生部原副部长、中国老年保健医学研究会常务副会长傅征，疾控局局长陈贤义、医政司司长王羽、北京卫生局副局长赵春惠、卫生部办公厅副主任邓海华等领导，国内相关领域知名专家，来自全国各省、区、市“卫生部脑卒中筛查及干预基地”相关医院的领导、专家200余人参加了会议。 • 会议还宣布成立了以陈竺部长为主任，马晓伟、尹力、王陇德副部长为副主任的“卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会”。

  9. 我国心脑血管疾病危险因素与西方的差异 SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Report on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009) N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学版) 2007(39)

  10. Hcy的代谢 同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸中间代谢产物

  11. Hcy病理作用示意图 全程参与动脉粥样硬化的发生与发展 • 氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤 • 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 • 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成 Stroke. 2004;35:345-347.

  12. Hcy与动脉粥样硬化 • 60年代末，McCully从病理上发现高胱氨酸尿症早期即伴有心梗、中风以及严重的AS和血栓栓塞 • 1970年，McCully利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型证实可Hcy导致类似血管损害

  13. Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关 人 群 生 存 率

  14. Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多 刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821

  15. Hcy是影响肾脏功能的危险因素* • Hcy是独立于高血压、糖尿病、蛋白摄入和肾功能之外的 • 影响尿蛋白排泄的因素 Hoorn 研究 正常白蛋白尿的患者 840人 随访6 年 *Intern J Endocrinol Metab ,March 2006 ,Vol 26 ,No. 2

  16. 血浆hcy水平与II型糖尿病患者生存曲线

  17. 在Framingham研究中，2491例无既往心衰及冠心病病史的受试者在经过累计约8年随访后，共计156例受试者发生慢性心衰，统计分析显示HHcy是慢性心衰发病的独立危险因素在Framingham研究中，2491例无既往心衰及冠心病病史的受试者在经过累计约8年随访后，共计156例受试者发生慢性心衰，统计分析显示HHcy是慢性心衰发病的独立危险因素 Vasan, R. S. et al. JAMA 2003;289:1251-1257

  18. 高hcy水平是房颤诱发卒中的独立危险因素并与高血压协同作用显著增加风险高hcy水平是房颤诱发卒中的独立危险因素并与高血压协同作用显著增加风险 364名正在进行抗凝治疗的房颤患者 总随访859人年，21人发生缺血性复合事件 ( rate 2.4×100 patient-years) 主要指标：出血与缺血事件的再发 Stroke. 2005;36:2159-2163.

  19. 多项大型流行病学研究荟萃分析血浆Hcy增加5µmol/L，脑卒中风险增加59%多项大型流行病学研究荟萃分析血浆Hcy增加5µmol/L，脑卒中风险增加59% 研究类型 研究数 例数 相对危险度 合计危险度 同型半胱氨酸增加 5μmol / L 缺血性心脏病: MTHFR 46 12193 1.43(1.11 to 1.84) 前瞻性研究* 16 3144 1.32(1.19 to 1.45) 1.33(1.22 to 1.46) 深部静脉血栓: MTHFR 26 3439 1.60(1.15 to 2.22) 脑卒中: MTHFR 7 1217 1.65(0.66 to 4.13) 1.59(1.30 to 1.95) 前瞻性研究* 8 676 1.59(1.29 to 1.96) BMJ,2002,325:1202-1206

  20. Hcy可以改变脑膜血管通透性，改变血脑屏障结构Hcy可以改变脑膜血管通透性，改变血脑屏障结构 动物试验表明：同型半胱氨酸（Hcy）可以通过激活脑基质金属蛋白酶（MMP）显著（a）增加软脑膜小血管通透性 Am J Physiol Cell Physiol 2006; 290:883-891

  21. Hcy是脑卒中复发的独立危险因素 1.74 1.54 临床内科杂志 2009;26:666-668

  22. 与卒中风险的强度的最新排名 Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153–157

  23. Hcy 脑卒中的独立危险因素 —欧美卒中防治指南总结性强调

  24. 2006年美国AHA指南Hcy>10umol/L为高同型半胱氨酸血症2006年美国AHA指南Hcy>10umol/L为高同型半胱氨酸血症 JANA.2004；7；11-24 Circulation 2006;113;e409-e449

  25. ★ 强调国家地区特征性危险因素★ 强调并存的危险因素互相协同 新指南，新开始！ 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局 中国高血压防治指南修订委员会

  26. 中国心脑血管疾病危险因素 SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Report on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009) N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学版) 2007(39)

  27. 高血压和高Hcy的协同作用 30 No Elevated Fasting Homocysteine 25 Elevated Fasting Homocysteine 20 15 10 5 0 Reference Cholesterol Smoking Hypertension Risk Factors Relative Risk (Vascular Disease) JAMA. 1997;277:1775-1781

  28. H型高血压高危害的协同通路高HCY-H2S-ACE偶联途径H型高血压高危害的协同通路高HCY-H2S-ACE偶联途径 Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 49–58

  29. H2S 强有力的血管舒张剂及血压决定因子 抑制肾素合成 RAAS 抑制肾素分泌 半胱氨酸 H2S 抑制ACE活性加 开放血管平滑肌细胞KATP通道 舒张血管 增加NO的扩血管作用 负性肌力作用 调节血压 负性节律 抑制血管平滑肌细胞增殖 抑制AS 抑制AS中新内膜的增生 其它 抑制炎症与缺血再灌注损伤 抑制心肌重构、抑制心肌纤维化……

  30. 91% 75% 60% H-型高血压发生率 • 伴有血浆同型半胱氨酸水平升高（>10 μmol/l ）的高血压 • 六大城市研究（北京，上海，南京，沈阳，哈尔滨，西安）显示中国高血压人群75%是H型 • 深圳市南山区筛查高血压患者9000多例,80.2%为H型 Li J et al. J Peking University (Health Sciences) 2007;(39)614-618 Hu and Xu: J Chinese Intern Med 2008

  31. 所有疾病都有遗传的成分 Cystic fibrosis Adult onset diabetes AIDS

  32. MTHFR 基因 C677T 变异率的地区及种族差异 Am J Epidemiol. 2000; 151: 862–877 北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618

  33. P=0.000 P=0.000 MTHFR C677T 基因型与同型半胱氨酸水平 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41: 639-642

  34. 荟萃分析表明MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40) Lancet 2005; 365: 224–32

  35. 我国研究荟萃分析同样表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84) Cerebrovasc Dis 2008;26:48–62

  36. 胡大一 霍勇 高 脑卒中 强化降压+降Hcy MTHFRc677TTT型 +H型高血压 脑卒中风险 降压+降Hcy H型高血压 降压 高血压 低 脑卒中防控，从H型高血压做起 中国脑卒中防治新策略

  37. 不同药物对IHD和卒中的预防效果不同 治疗H型高血压 降低卒中风险72% BMJ 2003;326;1419

  38. 论文结论 通过通过对人群叶酸水平修饰作用做进一步分析，MTHFR基因对Hcy浓度与卒中风险的影响，在队列研究与基因组学研究中趋于一致；经校正的基因组学研究发现对临床队列降hcy的干预效果给予了很好的解释。 在叶酸强化或较高叶酸膳食地区，降Hcy干预降低卒中的获益作用几无价值。这种干预更应该在低叶酸地区如亚洲国家开展。在亚洲国家，卒中发生率和卒中高危人群都十分庞大，政府卫生部门更应予以高度重视。遗憾的是，来自低叶酸地区的队列研究和基因组学研究都远少于高叶酸地区。 要解决MTHFR基因变异与卒中之间是否存在小样本试验的偏倚问题，或者判断因这一地区叶酸消耗较低，或者是两者兼有的偏倚问题，都应将脑卒中的遗传学研究在低叶酸地区开展。若将来用队列研究来评估降Hcy干预对脑卒中的预防作用，也应当选择在低叶酸地区开展。 正在进行中的中国脑卒中一级预防研究（CSPT），纳入了15,000例无明确心脑血管疾病的高血压患者，将其随机分入依那普利治疗组与依那普利叶酸治疗组，随访5年，以脑卒中作为研究观察的主要终点事件。CSPT研究将为在低叶酸地区的随机队列证据提供有力的补充，将为补充叶酸降低Hcy是否预防脑卒中提供具有决定意义的答案。 Lancet. 2011 August 13; 378(9791): 584–594. 中国脑卒中一级预防研究China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT)

  39. 中国脑卒中一级预防研究China Stroke Primary Prevention Trial(CSPPT)Randomized Double-blind Control Trial • 主要终点:原发性卒中 • 样本量: 20000 人 • 入主标准： • 高血压 • 45-75岁 • 无卒中史 • 持续时间: 5 年 • 开始时间： 2008年 • 分层 • MTHFRT677C/T

  40. Effect modification by population dietary folate on theassociation between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis Lancet. 2011 August 13; 378(9791): 584–594.

  41. Lancet. 2011 August 13; 378(9791): 584–594.

  42. 降低Hcy治疗进一步降低卒中风险25% 来自1966-2006全球 8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析确认：有效补充叶酸，可减少脑卒中风险18% Lancet 2007; 369: 1876–82

  43. 谢谢

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