Biomarcador

2. Biomarcador “una característica que es medida objetivamente y evaluada […] indicador de procesos biológicos normales, patológicos o de las respuestas farmacológicas a una intervención terapeutica” Previamente requieren: Validación: Características conocidas Técnica estandarizada Precisión Cualificación: Acorde con proceso patológico y los objetivos clínicos The Biomarker Definitions Working Group Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework Clin Pharmacol Ther 2001;69:89–95

3. Biomarcador (bis) “… macromolécula que está asociada con un proceso biológico o mecanismo regulatorio.” “… la medición de este biomarcador […] puede proporcionar información cuantitativa que podría ser clínicamente útil en cuanto a este proceso biológico o mecanismo regulatorio” SWISS MED WKLY 20 08;138(15–16):225–229

4. No son biomarcadores Medidas Mediadores Está presente en todos los pacientes que sufren la enfermedad Su administración a un animal experimental reproduce la clínica Su neutralización previa evita el desarrollo de la clínica La neutralización posterior atenúa la gravedad Marshall JC, Vincent JL, Fink MP, et al. Measures, markers, and mediators: toward a staging system for clinical sepsis: a report of the Fifth Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25-26, 2000. Crit Care Med 2003;31:1560–7

5. Sepsis y biomarcadores Las definiciones de SRIS, sepsis y shock séptico están muy simplificadas Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992;101:1644–55. La evidencia apoya: Diagnóstico y resucitación precoz Rivers E et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368–77. Levy MM et al. Early changes in organ function predict eventual survival in severe sepsis. Crit Care Med 2005;33:2194–201. Tratamiento antibiótico precoz Kumar A et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589–96. PERO: se debe limitar la exposición a antibióticos en ausencia de infección

6. Objetivos de los biomarcadores en la sepsis 1. Establecer un diagnóstico: identificar precozmente los críticos con sepsis 2. Cuantificar la gravedad (pronóstico) del proceso séptico: 1.1. Identificar los enfermos más graves 1.2. Identificar los casos con riesgo de mala evolución 3. Valorar la evolución: medir /monitorizar la respuesta al tratamiento

7. Biomarcador ideal Sensible y específico: escasos falsos (+) y( -) Técnica fiable, rápida, fácil y barata.

8. Biomarcadores en sepsis

9. 1º Interleucina IL-6 PCR ProCT sTREM-1 Pro-adrenomedulina Paneles de biomarcadores

10. Interleukina 6 (IL-6) Biocinética rápida: - inducción <1-2 horas - t1/2 corta Metodología laboratorio: difícil y cara - Inmunoensayo por quimioluminiscencia (CELIA) - Prueba ELISA por salir

11. IL-6: valor diagnóstico Moderada para distinguir SRIS de sepsis Harbarth et al: AUC 0,75 HARBARTH S et al. Diagnostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically Ill Patients Admitted with Suspected Sepsis Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp 396–402, 2001

12. IL-6: valor pronóstico 1. Valora gravedad del cuadro: intensidad y mortalidad 2. Niveles 2º día UCI: predice mortalidad como APACHE II y ProCT 3.Predictor temprano de disfunción orgánica (PROWESS): correlación IL-6 / FRA HARBARTH S et al. Diagnostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically Ill Patients Admitted with Suspected Sepsis. Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp 396–402, 2001 PETTILÄ M et al. Predictive value of procalcitonin and interleukin-6 in critically ill patients with suspected sepsis Intensive Care Med 2002;28:1220–5 CHAWLA LS et al. Elevated plasma concentrations of IL-6 and elevated APACHE II score predict acute kidney injury in patients with severe sepsis. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:22–30

13. IL-6 SRIS / sepsis (n 40) CLEIA - Niveles IL-6 ingreso comparables: supervivientes / fallecidos - Niveles evolutivos mayores en fallecidos: Correlación con: - descenso de PLQ - SOFA - Ascenso máximo IL-6 precede valle PLQ y SOFA máximo (1,5-2 días) ODA S et al. Sequential measurement of IL-6 blood levels in patients withsystemic inflammatory resposne syndrome (SIRS)/sepsis. Cytokine 2005;29:169–75

14. IL-6 1. Marcador diagnóstico de infección: inespecífico. 2. Como marcador pronóstico: DFMO “El valor diagnóstico y pronóstico de la IL-6 puede depender del momento de medida y de la frecuencia, así como del proceso subyacente. … sugiere la importancia de los niveles de citocinas en la evolución clínica y como consecuencia del tratamiento”.

15. Interleucina IL-6 2º PCR ProCT sTREM-1 Pro-adrenomedulina Paneles de biomarcadores

16. Proteína C Reactiva (PCR) Reactante: respuesta a IL-6 Técnica laboratorio: más barata, fácil y rápida [PCR] 0.087 mg/dL / t1/2 19 horas Acción inmunomoduldora: pro / anti-inflamatorio Elevación en: IAM, Postquirúrgicos, Procesos reumático Indicador de actividad inflamatoria: → ¿INDICADOR INFECCIÓN BACTERIANA? Utilidad propuesta como biomarcador: Diagnóstico de infecciones intercurrentes Respuesta terapéutica

17. PCR: Diagnóstico La PCR está elevada en la sepsis pero Utilidad como marcador diagnóstico: limitada Mejor que clínica, leucocitos y temperatura para infección Diferencia mal SRIS / Sepsis y peor que la ProCT (Brunkhorst 1999): - AUC PCR: 0,67 - AUC ProCT: 0,93 Coelho L, PÓVOA P et al. Usefulness of C-reactive protein in monitoring the severe community-acquired pneumonia clinical course Critical Care 2007, 11:R92 BRUNKHORST FM et al. Discrimination of infectious and noninfectious causes of early acute respiratory distress syndrome by procalcitonin Crit Care Med 1999;27:2172–6

18. PCR: Diagnóstico Identificación precoz con PCR diaria n=181 no infectados y =35 infectados Corte: 8,7 mg/dL PÓVOA P et al. Early identification of intensive care unit-acquired infections with daily monitoring of C-reactive protein: a prospective observational study. Critical Care 2006, 10:R63

19. PCR: Pronóstico n 313 (enfermos UCI, no indica SRIS, sepsis,…) Valora al ingreso y a 48 hs LOBO SMA et al. C-Reactive Protein Levels Correlate With Mortality and Organ Failure in Critically Ill Patients CHEST 2003; 123:2043–2049

20. PCR: Pronóstico n 158 sépticos, mortalidad 34% AUC: - APACHE II: 0,75 - SAPS II: 0,82 - SOFA: 0,80 - PCR: 0,55 Coelho L, PÓVOA P et al. Usefulness of C-reactive protein in monitoring the severe community-acquired pneumonia clinical course Critical Care 2007, 11:R92

21. PCR: Seguimiento evolutivo 53 neumonías bacterianas 3 patrones de respuesta: rápido, lento, no respondedor y bifásica Valoran PCR a las 72 h de tratamiento frente al ingreso: descenso PCR ≥0,31 indica buen pronóstico Coelho L, PÓVOA P et al. Usefulness of C-reactive protein in monitoring the severe community-acquired pneumonia clinical course. Critical Care 2007, 11:R92

22. PCR 1. En presencia de SRIS ayudaría al diagnóstico: PCR >8-10 mg/dL apoya presencia de infección Seriadas: Dº precoz de infección nosocomial 2. No tiene valor pronóstico 3. Puede resultar útil en la respuesta evolutiva BARATA, FIABLE Y RÁPIDA: Valorar su utilización seriada

23. Interleucina IL-6 PCR 3º ProCT sTREM-1 Pro-adrenomedulina Paneles de biomarcadores

24. Procalcitonina (ProCT) [Pro CT] <0,05 ng/mL t1/2: 22-35 horas Método: Lumitest - ELISA - Detecta “precursores de calcitonina”, no solo ProCT

25. ProCT: Diagnóstico • Multitud de estudios a poyan su valor diagnóstico de sepsis: • - Superior que IL-6 y PCR • Diferencia entre SDRA infeccioso o no • Detección infección en trauma • Detección infección postquirúrgica Edad pediátrica ProCT superior a PCR e IL-6 Müller, B. et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28(4):977-983 ASSICOT M et al. High serum procalcitonin concentration in patients with sepsis and infection.Lancet 1993;341:515-8

26. ProCT: Diagnóstico n = 78 SRIS con sospecha de infección Corte de 1.1 ng/mL: - Sensibilidad 97% - Especificidad 78% - AUC 0,92 HARBARTH S et al. Diagnostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically Ill Patients Admitted with Suspected Sepsis Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:396–402.

27. ProCT: Pronóstico La ProCT se correlaciona con las escalas de fallo de órganos - n 40 SRIS. - PCR, ProCT, APACHE II y SOFA Meisner M et al. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. Crit Care. 1999;3(1):45-50.

28. ProCT: Pronóstico Prospectivo observacional Medición ProCT diaria n = 472 Elevación ProCT ≥1.1 ng/mL se asocia a sepsis y aumento de mortalidad. [ProCT] alta y elevación persistente diferencian supervivientes Jensen JU et al. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Crit Care Med. 2006;34(10):2596-602

29. ProCT: Puntos de corte Puntos de corte diagnóstico: ≤ 0,5 ng/dL: bajo riesgo 0,5 - 2 ng/dL: posible falso positvo (repetir) ≥ 2 ng/dL: alto riesgo de sepsis ≥10 ng/dL: sepsis grave / shock séptico Si FRA: no hay conocimiento suficiente de niveles MÜLLER, B. et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28(4):977-983 . HARBARTH S et al. Diagnostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically Ill Patients Admitted with Suspected Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:396–402.

30. Dignóstico de sepsis 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31:1250 –1256

31. ProCT: Meta-análisis de Uzzan et al. Quirúrgicos y traumas 49 estudios → 33 OR global para ProCT 15,7 OR global PCR 5,4 AUC ProCT: 0,78 AUC PCR: 0,71 Uzzan B et al. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2006; 34(7):1996-2003

32. ProCT: Meta-análisis de Uzzan et al. ProCT es buen marcador Dº de sepsis, sepsis grave o shock séptico ProCT es superior a PCR Debería incluirse en guías diagnósticas de sepsis en la práctica clínica diaria Uzzan B et al. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2006; 34(7):1996-2003

33. TANG BMP et al.

34. ProCT: TNG sobre M-A de Uzzan 1º. OR de 15,7 es una mala OR (25-100 intermedia, 100 buena) OR de los estudios ciegos (n = 12) 28,6 también baja → “alarmante” 2º. AUC y Forestplot de Uzzan indican heterogeneidad de estudios → invalida la valoración conjunta de estudios 3º. El momento de medida de ProCT era distinto en los estudios 4º. La exclusión de enfermos médicos → limita la aplicabilidad en críticos “Este estudio no aporta ninguna claridad al problema y, en su lugar, ha añadido más dudas” TANG PMP. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients Crit Care Med 2007;35(2):679

35. ProCT: Meta análisis de Tang BMP et al. 672 abstracts → 39 revisados → 18 analizados Distingue: - 1os estudios y estudios recientes - 14 estudios fase 2 y 3 estudios fase3 (condiciones reales) Achaca: - Evolución típica de nueva técnica - Heterogeneidad estudios (no SRIS,no críticos,…)

36. ProCT: Meta análisis de Tang BMP et al. La capacidad diagnóstica de la ProCT es baja: - Sensibilidad y especificidad 71% (95% CI 67-76) - AUC 0,78 (95% CI 0,73-0,83) Estudios fase 3 OR baja:

37. ProCT: Meta análisis de Tang BMP et al.

38. Interleucina IL-6 PCR ProCT 4º sTREM-1 Pro-adrenomedulina Paneles de biomarcadores

39. Triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM-1) Receptor de la familia de las inmunoglobulinas Se expresa en los fagocitos que infiltran tejidos infectados Particularidad como marcador en sepsis: - Se produce como respuesta específica a infecciones - Induce la formación de citocinas: ↑ respuesta inmune La forma soluble (sTREM-1): es cuantificable

40. sTREM-1 lll

41. sTREM-1: Diagnóstico Gibot S et al. N Engl J Med 2004;350:451-8 Estudio prospectivo con enfermos bajo VM Sensibilidad 98% y especificidad 90% =R 41.5 [sTREM-1] plasma >60 ng/dL Sepsis [sTREM-1] BAL >5 pg/dL Neumonía Gibot S et al. Ann Intern Med 2004;141:9-15 Enfermos con sospecha de sepsis Sensibilidad 96% y especificidad 89% Excluye inmunodeprimidos y ancianos Problemas de comparabilidad de gravedad y n = 76

42. sTREM-1: Pronóstico Gibot S. Crit care Med 2005;33:792-6 - Evolución s-TREM-1, ProCT y PCR en sepsis - el sTREM-1 es protector de morir (OR 0,1) - Descenso progresivo en evolución: supervivientes

43. Interleucina IL-6 PCR ProCT sTREM-1 5º Pro-adrenomedulina Paneles de biomarcadores

44. Pro-adrenomedulina (MR-proADM) Proteína de la familia de la ProCT Marcador pronóstico de sepsis al ingreso: 53 sépticos y 43 SRIS punto de corte MR-proADM 3,9 nmol/L los fallecidos: 8.5 [0.8–21.0] vs 1.7 [0.4–17.6] AUC 0,81: similar a IL-6, APACHE II y SAPS II Chris-Crain M et al. Crit Care 2005;9:R816-24

45. MR-proADM Chris-Crain M et al. Crit Care 2005;9:R816-24

46. Christ-Crain M, et al. Pro-adrenomedullin to predict severity and outcome in community-acquired pneumonia. Critical Care 2006, 10:R96

47. Interleucina IL-6 PCR ProCT sTREM-1 Pro-adrenomedulina 7º Paneles de biomarcadores

48. Paneles de marcadores 1º. Los marcadores tienen limitaciones 2º. La respuesta a la infección es muy compleja ¿SE DEBEN COMBINAR MARCADORES? Combinar: - Situación inmune - Grado de inflamación - Coagulación - …

49. Paneles de marcadores Estudios iniciales: Coagulación: protrombina, antitrombina III, DD, Prot C Activación y adhesión de neutrófilos: e-selectina, ICAM-1 y factor vW Marcadores específicos de fallo orgánico: NT-proBNP, ProCT yPCR Dhainaut JF et al Dynamic evolution of coagulopathy in the first day of severe sepsis: relationship with mortality and organ failure. Crit Care Med 2005;33:341–8. Kayal S et al. Elevated circulating E-selectin, intercellular adhesion molecule 1, and von Willebrand factor in patients with severe infection. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:776–84.