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第九章 多室模型

第九章 多室模型. 黄桂华. 回顾. 药物动力学中的给药途径主要有三大类： 静脉注射、 静脉滴注、 血管外给药. Pharmacokinetics 的由来和定义 : 也称药动学，是应用 动力学 (kinetics) 的原理和 数学 (mathsmatics) 的模式， 定量 地描述药物通过 各种途径 进入体内的 吸收、分布、代谢与排泄 即 ADME 过程的 “ 量 - 时 ” 变化或 “ 血药浓度经时 ” 变化的动态规律的一门学科。. 药物转运速率过程. ★ Zero order processes ★ First order processes

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第九章 多室模型

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  1. 第九章 多室模型 黄桂华

  2. 回顾 药物动力学中的给药途径主要有三大类：静脉注射、 静脉滴注、 血管外给药 • Pharmacokinetics的由来和定义: • 也称药动学，是应用动力学(kinetics)的原理和数学(mathsmatics)的模式，定量地描述药物通过各种途径 进入体内的吸收、分布、代谢与排泄即ADME过程的“量-时”变化或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门学科。

  3. 药物转运速率过程 ★Zero order processes ★ First order processes ★Capacity limited processes =nonlinear processes

  4. The pharmacokinetic parameters • 1. Biological half-life(t1/2) • 2. Apparent Volume of distribution（Vd \Vβ \ Vc \Vp）: • 3.Total body clearance(TBCL): • 4. Steady-state plasma concentration(Css) • 5. Average steady-state plasma concentration( ) • 6. Bioavailability( Fabs% and Frel% ) • 7. First-past effect（首关效应、首过效应） • 8.Loading dose( ) • 9. ( fss )达坪分数

  5. 红霉素的半衰期为t1/2= 1.5～3.0h； 罗红霉素的半衰期t1/2=10.5h； 阿奇霉素的半衰期t1/2=11～14h。 邻氯苯甲异唑青霉素的消除速度常数是1.65h-1； 双氯苯甲异唑青霉素的消除速度常数是0.98h-1。 新药 研制 药物动力学实验得出：

  6. 新药 研制 药物动力学实验得出： 又如:单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯 前者是后者的代谢产物; 前者生物利用度为100%，不存在首过效应； 后者生物利用度仅有50% ，存在首过效应; 两者口服相同剂量时，后者只有一半的药物进入体循环，在肝脏被代谢掉一半。

  7. 在临床用药方面 • 三种磺胺的半衰期与血浆蛋白结合率 药物名称 半衰期（h） 血浆蛋白结合率（%） ST 4 55-80 SD 17 45 SM2 7 80 ST-磺胺噻唑； SD-磺胺嘧啶 ； SM2-磺胺二甲基异恶唑

  8. 药剂学与 生物药剂学 • 通过药物动力学研究证实： • “唯有结构决定疗效”的概念，现在看来已经不完全正确了。

  9. 单室 模型 Single Compartment Model 是指药物进入体内以后，能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，能立即完成转运间的动态平衡，从体内消除，把机体看成为药物转运动态平衡的均一单元，即一个隔室称为单室模型。

  10. 单室模型静脉注射给药模型图 单室 模型 体内 iv k x；C；V X0

  11. 单室模型静脉滴注给药模型图 单室 模型 体内 k0 k x；C；V 药物 t→∞

  12. 单室模型血管外给药模型图 单室 模型 药物 X0 ka F k Xa x；C；V 吸收部位 体内

  13. 结论 单室模型是最简单、最基础、理论上也相当成熟的一种模型。但在应用上有其局限性，不少药物不符合单室模型动力学特征。因为： • 体内各部分的血流都有一定的流速； • 血浆中的任何物质向体内各部位分布都需要一定的时间。 • 而药物是随血流进入各组织、器官和体液， • 因此，绝对符合单室模型的药物是不存在的。

  14. Two Compartment Model • 如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，这时从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“双室模型”。 • 双室模型由于“分布速度” 上的差别，将其分为两个隔室，即“中央室” 和“周边室” 。

  15. Two Compartment Model • 中央室：指在双室模型中，一般将血流丰富、分布较快的组织、器官称为中央室。如心、肝、脾、肺、肾等。 • 周边室：指在双室模型中，一般将血液供应较少、药物分布缓慢的组织、器官称为周边室。如肌肉、骨骼、脂肪等。

  16. Two Compartment Model • 随着电子计算机以及测定手段的不断精确化，双室模型有了较深入的研究，并能较精确地反映药物的体内过程。它既阐明了药物进入机体与离开机体的规律，又描述了药物在系统内各隔室之间的转运情况。 • 药物经中央室进入各组织、器官，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，因而周边室的作用好似一个与中央室相连接的贮库。 • 一般假定药物消除发生在中央室。

  17. There Compartment Model • 三室模型是两室模型的扩展，由中央室和两个周边室组成。药物以很快的速度分布到中央室（第1室），以较慢的速度进入浅外室（第2室），以更慢的速度进入深外室（第3室） 。 • 中央室与二室模型中相同，一般为血流高灌注隔室；浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；深外室为血流灌注更差的组织或器官，又称深部组织隔室。 • 与二室模型同样，药物消除一般也发生在中央室。

  18. 模型的确定 • 一种药物符合哪种模型，是由该药物在体内的全部动态特征，特别是分布特征所决定，依据实验数据来确定。 • 同一药物，由于实验条件或给药途径不同，可能表现不同的隔室。 • 应根据多种判据综合考虑。 • 本章主要介绍二室模型。

  19. iv 第一节 二室模型血管内给药 Inside blood vessel administration of two Compartment Model

  20. 一、静脉注射给药 单室模型静脉注射给药药物动力学参数可采用以下两种方法： （一）血药浓度法 （二）尿药浓度法 1 速率法 2 亏量法

  21. （一）血药浓度法 • 1. 模型的建立 • 2．血药浓度与时间函数关系式的确定 • 3．求基本药物动力学参数 • 4. 求模型参数 • 5. 求其他药物动力学参数

  22. 1、模型的建立 一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想： • 药物经静脉注射后，首先进入中央室，然后再逐渐向周边室转运。 • 当达到动态平衡时，周边室也把一部分药物返回中央室。 • 另外，中央室内有一部分药物同时被消除掉。 如图：

  23. 静脉注射给药的模型图 双室 模型 k12 Xc；C；Vc iv Xp；Cp；Vp X0 k21 k10 周边室 中央室

  24. 假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，那么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组描述：假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，那么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组描述： 中央室 （1） 周边室 （2）

  25. 2、血药浓度与时间的函数关系 • 初始条件：当t＝0时， • 中央室药物量Xc=X0，周边室药物量XP=0，药物全部在中央室。 • 将（1）和（2）式联立得一阶线性齐次微分方程组，在满足初始条件 的情况下，采用拉氏变换法或微积分代入法求解得中央室和周边室的药物量与时间的关系。结果如下：

  26. 中央室和周边室药物量如下： 中央室 （3） 周边室 （4）

  27. 中央室和周边室药物浓度如下： 中央室 （5） 周边室 （6）

  28. 3、求基本参数（A、B、α、β） 设 （7） （8） 则 （9） 式中：A、B称为经验常数； α为分布相的速度常数或称为快配置系数； β称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。

  29. A、B、α、β与k12、k21、k10的关系 A、B、α、β是由模型参数（ k12、k21、k10）构成 的， α、β分别可用下式表示: （10） （11）

  30. A、B、α、β与k12、k21、k10的关系 （12） （13）

  31. 应用残数法求A、B、α、β 因为分布相的速度比消除相的速度快，即α＞＞β，当时间t→∞（或充分大）时，e-αt＜＜ e-βt， e-αt则与e-βt相比是相对小量，可以忽略不计。即，当t充分大时， e-αt→0，而e-βt仍保持一定的数值。则（9）式可化简为： （14）

  32. 两边取对数，得： • 以lgC1→t作图可得到一条直线，由直线的斜率（b1），即可求出β，由β可求出消除相的生物半衰期t1/2(β)

  33. 以lgC1→t作图可得到一条直线，直线外推至与纵轴相交，得截距，由截距（lgB），即可求出B。以lgC1→t作图可得到一条直线，直线外推至与纵轴相交，得截距，由截距（lgB），即可求出B。

  34. 移项得 • 其中：C1为中央室实测浓度， Be-βt为外推浓度，（ C1 -Be-βt）为残数浓度，设残数浓度为Cr。 设 取对数得 残数 浓度

  35. 以lgCr→t作图亦为一条直线即残数线,根据残数线的斜率b2和截距a2分别可求出α和A以及分布相的生物半衰期t1/2(α )。

  36. 小结 • 实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直接对血药浓度－时间数据回归分析求四个基本参数。 • 在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当成单室模型。 • 因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须考虑。

  37. 有了经验常数A或B， 即可求k21 • 首先求中央室的 表观分布容积VC 4、求模型参数（k12、k21、k10）

  38. 求中央室的Vc 因为： 当时间t＝0时 所以： 又因为： 所以：

  39. 求k21、k10、k12

  40. 5、求其他药物动力学参数 （1） 血药浓度-时间曲线下面积（AUC） （2） 总体清除率（TBCL） （3） 总表观分布容积（Vβ） （4） 周边室表观分布容积（Vp）

  41. （1）血药浓度-时间曲线下面积 积 分 法

  42. 梯形法求AUC 梯形法求静脉注射给药AUC示意图

  43. 梯形法求AUC

  44. （2）总体清除率（TBCL） • 总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。 （1） • 式中Vβ为双室模型总表观分布容积。而我们讨论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的公式可以写成： （2）

  45. 因为 所以 又因为 所以： （3）

  46. （3）总表观分布容积（Vβ） （4）周边室表观分布容积（VP）

  47. 二、尿药浓度法（双室） • 1.尿药排泄速率法求药物动力学参数 • 2.亏量法求药物动力学参数

  48. iv 采用尿药浓度法求药动参数 应具备的条件 • ①至少有一部分或大部分药物以原形从尿中排泄，从而可以方便的测定尿药浓度，计算尿药量； • ②假设药物经肾排泄过程亦服从一级动力学过程，则尿中原形药物排泄的速率与该时体内药物量成正比关系。

  49. 1. 尿药排泄速率法求药动参数 iv 和 理论依据 • 上式的含义：单室模型、静脉注射给药、瞬时 尿药速率与时间的函数关系。

  50. iv 瞬时尿药速率很难求得，实际中应用的是平均速率与时间的关系求动力学参数。 即 • 上式的含义：单室模型静脉注射给药平均尿药速率与时间的关系。

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