Farmacognosie

1. Farmacognosie Prof.Dr.Apr. Dieter Deforce

2. Farmacognosie • toegepaste wetenschap die betrekking heeft op de biologische, biochemische en economische aspecten van natuurlijke geneesmiddelen en hun bestanddelen • Farmacognosie = Grieks kennis van het farmacon • Klassiek sterk verwant met plantenkunde en fytochemie

3. Farmacognosie • Modern: studie van natuurlijke producten ook andere dan van plantaardige oorsprong vb vaccins, hormonen, antibiotica. • Meer aandacht voor biologische, biotechnologische oorspr. En werkingsmechanisme • Links naar farmacologie, farmacokinetiek, biotechnologie en medicinale chemie • De fytochemische benadering blijft heel belangrijk, kennis van biosynthesewegen (Zie cursus Fytochemie, Prof. De Keukeleire)

4. Farmacognosie • Kennis biosyntheseweg => genetische modificatie => overproductie secundaire metaboliet • Kennis scheikundige structuur => basis voor nieuwe synthetische GM • De structuur van andere plantaardige GM is te complex voor economisch haalbare synthese

5. Farmacognosie • Belang voor de apotheker en de GM industrie: • Apotheker als raadgever: wetenschappelijk verantwoorde informatie verschaffen over de “natuurlijke” GM • informatie over interacties van geneesmiddelen, dosissen, nevenwerking, werking. Een degelijke scheikundige, farmacologische en biologische kennis van het geneesmiddel zijn dus in zijn opleiding essentieel.

6. Farmacognosie • Belang voor de apotheker en de GM industrie: • Industrie: planten belangrijke bron van GM: vb alkaloiden (morfine, codeine, atropine…) • Naast planten ook: bacterien, schimmels (antibiotica: penicillines, cefalosporines, tetracyclines…) organen (vroeger insuline uit pancreas)

7. Farmacognosie • Indeling GM: • een natuurlijke grondstof : mengsel van werkzame verbindingen en ballaststoffen; • een extract : aangerijkt mengsel van werkzame verbindingen en ballaststoffen; • een biogeen geneesmiddel : GM van natuurlijke oorsprong dat hetzij één zuivere of een mengsel van werkzame zuivere chemische verbindingen bevat; • een semi-syntheticum : scheikundig bereid product uitgaande van een natuurstof; • een syntheticum : GM volledig door middel van scheikundige reacties bereid.

8. Controle en evaluatie van GM

9. Evaluatie van GM • identificatiereacties, • zuiverheidsonderzoek en • kwantitatieve gehaltebepaling van het actieve bestanddeel • Verschillende methoden • organoleptische methoden; • microscopische methoden; • biologische methoden; • chemische methoden; • fysische methoden.

10. Biologische proeven

11. Biologische proeven • Meer en meer vervangen door in-vitro testen • Cel lijnen • Enzymatische assays • ELISA enzyme linked immunosorbent assay

12. ELISA

13. Dunne laag chromatografie Rf=afstand afgelegd door de spot afstand afgelegd door het front

14. Klinische testen • Veiligheid en therapeutische effectiviteit van een GM nagaan • verloopt in een aantal vastgelegde fasen • Vooraleer klinische testen bij de mens kunnen starten EERST vele jaren labowerk: • info over ziekteproces en werkingsmechanisme van GM • productie • testen op celculturen • testen op proefdieren

15. Klinische testen (vervolg) • Verschillende fasen • FASE I: evaluatie veiligheid bij kleine groep gezonde vrijwilligers, dosis? (soms bij patienten) (tiental) • FASE II: evaluatie van effectiviteit in grote groep patienten (honderdtal), dubbel blind met placebo groep, soms is placebo ethisch niet verantwoord • FASE III: vergelijking van de nieuwe behandeling met bestaande standaard behandeling (duizenden patienten) indien voorhanden • FASE IV: na commercialistie (bewaking)

16. Klinische testen (vervolg) • Inclusie- exclusiecriteria voor patienten • Indien dit dure proces succesvol doorlopen wordt kan een GM-registratie aangevraagd worden om op de markt te brengen

17. Classificatie van GM in de farmacognosie • Kan gebeuren aan de hand van: • de morfologie • de taxonomie • de farmacologische of therapeutische activiteit • de chemische structuur • De morfologische indeling deelt in onder: bladeren, bloemen, vruchten, zaden, … extracten, harsen, olien, wassen, … (zie practicum)

18. Taxonomische classificatie, volgens familie Vb. Umbelliferen (schermbloemigen) anijs, venkel, coriander

19. Taxonomische classificatie, volgens familie Solanaceeën: planten met alternerende bladeren, vruchten zijn bessen, vb Belladonna, Hyoscyamus, Stramonium

20. Taxonomische classificatie, volgens familie Labiaten: planten met tegenoverstaande bladeren, vierkante stengels, bilabiate bloemen, vb pepermunt en thijm

21. Therapeutische classificatie • De farmacologische of therapeutische classificatie volgens de werking vb • werken op spijsverteringsstelsel: vb cascara, senna, lijnzaad • werken op het hart: vb. Digitalis, strofantus • Chemische classificatie: • alkaloiden: morfine, kinine, atropine, scopolamine • vluchtige oliën = etherische oliën: muntolie (zie cursus Prof. De Keukeleire)

22. Biosynthesewegen • Biosyntheseweg is heel dikwijls niet volledig gekend • Plant maakt aan de hand van eenvoudige moleculen (CO2, suikers en organische zuren) dmv enzymatische reacties primaire en secundaire metabolieten aan (zie fig)

23. Biosynthesewegen

25. Belang van biosynthesewegen DNA transcriptie DNA translatie =Proteïne synthese

26. Belang van biosynthesewegen • Indien de biosyntheseweg gekend is kan men ingrijpen in de productie van gewenste componenten • overproductie door regulerend enzyme tot overexpressie te brengen • bepaalde pathways blokkeren door anti-sense

27. Secundaire metabolieten • plantenbestanddelen indelen in: • actieve bestanddelen (therapeutisch effect, dit zijn de secundaire metabolieten) • functie voor de plant van deze secundaire metabolieten zijn niet altijd duidelijk: vb. afweer tegen insecten, aantrekking van insecten, afweer tegen microorganismen… • niet-actieve of inerte bestanddelen. Vb: • zetmeel, cellulose, lignine, suberine en cutine. Zeer dikwijls zullen deze inerte bestanddelen de opname van de actieve bestanddelen wijzigen of eventueel zelfs verhinderen. Daarom opzuivering actieve componenten

28. Factoren die productie van sec met beïnvloeden • Erfelijkheid • Ontwikkelingsstadium • Omgeving

29. Factoren die productie van sec met beïnvloeden • Genetische variatie geeft aanleiding tot kwalitatieve en kwantitatieve veranderingen • vb Claviceps purpurea, sommige soorten grote hoeveelheden ergotamines, andere soorten enkel onbelangrijke alkaloïden • Omgevingsfactoren zullen enkel kwantitatieve veranderingen veroorzaken: • grond (stikstofrijke grond => meer alkaloiden), klimaat, methode van cultiveren

30. Factoren die productie van sec. met. beïnvloeden • Ontwikkelingsstadium • concentratie van een actief bestanddeel, • en variabiliteit van verschillende bestanddelen. • Zo zal het cannabidiol gehalte in Cannabis sativa een piek vertonen vroeg in het begin van het groeiseizoen, waarna de concentratie afneemt. Op dat ogenblik stijgt de concentratie van tetrahydrocannabinol. • In Papaver somniferum is het morfinegehalte in de bollen het hoogst 2 tot 3 weken na de bloei.

31. Research ivm plantaardige GM • Farmaceutische industrie verhoogde interesse voor plantaardige GM enkele successen: • vinblastine-vincristine • taxol • artemisinine

32. Research ivm plantaardige GM • Oudere reeds ingeburgerde plantaardige extracten: • Valeriaan onder diverse vormen als sedativum. • Crataegus wordt gebruikt als cardiotonicum. (Meidoorn) • Viscum album is cytotoxisch. (Maretak) • Melissa officinalis werkt antiviraal.

33. Research ivm plantaardige GM • NIH in 1980 grote screening naar plant GM uit oerwouden. • Nieuwe kruisingen • Problemen bij uittesten farmacologische werking, oplossing: dure dierproeven vervangen door bioassays.

34. Farmacokinetiek • de wiskunde en het tijdsverloop van: • absorptie, • distributie, • metabolisme en • excretie van een geneesmiddel in het lichaam. • In veel gevallen is het therapeutisch effect evenals het toxisch effect gerelateerd aan de plasma concentratie van een geneesmiddel.

35. Farmacokinetiek Cmax C1/2 Tmax T1/2

36. Nevenwerkingen van plantaardige GM • Acute toxiciteit = gevolg van éénmalige toediening • chronische toxiciteit = na herhaalde toediening (moeilijk te evalueren) • Acute toxiciteit: LD50waarde, afhankelijk van toedieningsvorm (normaal parenteraal toxischer dan peroraal, uitz prunasine = cyanogeenglycoside, metabolisatie door darmbacterien)

37. LD50

38. LD50 4 3 % dode dieren 2 0 1 -DOSIS mg/kg LD50