医 学 遗 传 学

1. 医 学 遗 传 学 遗传的分子基础

2. 第三章 遗传的分子基础 一、DNA的化学组成和分子结构 二、DNA的存在形式 三、真核基因的结构与功能 四、DNA突变及损伤的修复

3. 一、 DNA的化学组成和分子结构 (deoxyribonucleic acid) （一）DNA的化学组成 单核苷酸（nucleotide） 核酸基本单位 脱氧核糖 磷酸 嘧啶：Ｔ、Ｃ 含氮有机碱（碱基） 嘌呤：Ａ、Ｇ

4. 嘧 啶 胞嘧啶 C cytosine 胸腺嘧啶 T thymine 碱 基 鸟嘌呤 G guanine 腺嘌呤 A adenine 嘌 呤

5. 脱氧核糖 酯 键 糖苷键 核苷 糖苷键：核糖第一位碳原子与嘧啶第一位氮原子或嘌呤第九位氮原子形成N—C键 单 核 苷 酸

6. 3’5’磷酸二酯键：一个核苷酸中戊糖的5’碳原子上连接磷酸基以酯键与另一个核苷酸戊糖的3’碳原子相接3’5’磷酸二酯键：一个核苷酸中戊糖的5’碳原子上连接磷酸基以酯键与另一个核苷酸戊糖的3’碳原子相接 3’ 5’磷酸二酯键

7. A = T G≡C

8. （二） DNA的结构 1953年Watson和Crick提出DNA分子 双螺旋结构模型 一个完整的DNA分子是由两股反向平行的脱氧核苷酸长链围绕一个“主轴”向右盘旋形成双螺旋状结构.

10. 二、DNA的存在形式 基因组（genome)：含3.0×109的碱基对. （一）单一序列（unique sequence）： 占基因组的60%－65% DNA序列在一个基因组中只有1个或很少几个拷贝,由800-1000bp组成，大多数为结构基因(2.5－3万)。 结构基因：单一序列中构成编码细胞中的蛋白 质或酶的基因。

11. （二）重复序列（repetitive sequence） （占基因组的30%以上） DNA序列在基因组中有多个拷贝，可有几十份，几百份，甚至几十万份。 有些重复序列与染色体结构有关，大多数生物学功能有待进一步研究。

12. 1 高度重复序列 （占10%～15%） 由很短的碱基序列重复而成，长度2～200 bp，重复次数106~108。

13. ①卫星DNA(satellite DNA) 小卫星DNA (minisatellite DNA): 6-25个核苷酸串联重复序列 微卫星DNA (microsatellite DNA) or STR: 2-6个核苷酸串联重复序列

14. ②反向重复序列(inverted repeat sequence)： 反向重复序列：DNA某些部位具有方向相反但序列相同的区域。 回 文 序 列 如：…GGTACC… …CCATGG…

15. CAG GAC TG NN NC AG TC CTA • ②反向重复序列(inverted repeat sequence) 十字结构 GTC CTG AC NNNGTC AG GAT 每个长约300bp 两个相隔平均12kb 功能：可能构成终止子 ，参与复制、 转录调控。

16. 2 中度重复序列 (intermediate repetitive sequence) 占整个基因组DNA序列的20%～30%， 长度为300～7000bp，拷贝数为102～105。

17. 短分散元件(SINE) 长度300-500bp，分散在分布基因组中,拷贝数目105。 如：人类Alu家族，由300bp构成，每个Alu 序列中含有一个限制性内切酶AluⅠ的识别序列AGCT，重复达30－50万次，平均5kb就有一个Alu顺序。 功能:与基因转录的调节、hnRNA的加工、 DNA复制的启动相关。

18. 长分散元件(LINEs) 长度5000-7000bp，重复次数102-104。 如:KpnⅠ家族，平均长度3500～5000bp，拷贝数为3000 ～4000。 存在限制性内切酶 KpnⅠ酶切位点，占基因组的3% ～6%，功能不详。

19. 3 多基因家族 (multigene family) 一个祖先基因(ancestral gene)经过复制和变异而传递下来的一组来源相同、结构相似、行使相关功能的基因。

20. 两种类型 1、由一个基因产生多个拷贝，具有几乎相同的顺序，成簇地排列在同一条染色体上，这种集中成簇的一组基因称为基因簇。它们同时发挥作用，合成某些蛋白质。 2、由一个基因产生多次拷贝，序列有所不同，分散在几条染色体上，编码一组关系密切的蛋白质。

22. 4 拟基因 拟基因(pseudogene)也称假基因，指在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用ψ表示。

23. 小结DNA的存在形式 1.单一序列:占基因组的60%－65% 2.重复序列： 卫星DNA 1) 高度重复序列 反向重复序列 2)中度重复序列 3)多基因家族 4)拟基因

24. 三、真核基因的分子结构和功能 外显子 exon：具有编码意义 编 码 区 内含子intron：无编码意义 （ 5/ GT -3/ AG 法则） 结构 基因 TATA框 启动子 CAAT框 GC框 非编码区（调控区） 增强子 mRNA裂解信号 (AATAAA) 终止子 回文结构

25. enhancer A A C CAAT box TATA box T A T A A T T T exon G G C A A T C A GC box intron AATAAA TATA box CAAT box (一)真核基因的分子结构特征 GC box GGCGGG GT — AG law

26. 启动子（promoter） • TATA box：上游17—19bp TATAA（T）AA（T） 功能：能被RNA聚合酶Ⅱ识别并准确识别转录的其始部位,决定转录的起始点

27. 启动子（promoter） CAAT box：上游70—80bp， GGC（T）CAATCT 功能：对转录有促进作用

28. 启动子（promoter） • GC box： 位于CAAT box两侧，GGCGGG２个 • 功能：转录调节区，具有激活转录的 功能

29. 增强子（enhancer） • 定义:本身不具启动子活性，但能加速基因转录的一段特定的DNA调节性序列。 • 核心序列：GGTGTGGAAA(TTT)G • 功能：与特异性蛋白结合提高转录的频率

30. 终止子（terminator） 回文序列 + 5’-AATAAA-3’ 功能：发夹结构可阻 碍RNA聚合酶的移动， 终止转录

31. （二）真核基因的功能 1.贮存遗传信息 DNA分子中A、T、C、G四种碱基的排 列顺序中蕴藏着遗传信息。 2.复制DNA分子合成一个与自己相同的DNA分子的过程。其结果DNA含量增加一倍。DNA----2 DNA

32. T—A T T—A T A -T G—C C—G G—C A—T C—G A-T A—T A-T A-T A—T A-T C—G A—T G—C C—G A G—C A G-C A—T T—A G—C T A G C T—A T A A-T A T C G G—C C G A T G—C C—G G C A—T A T C—G TTGCG A—T A-T T A AACGC A-T T A A-T AACGC TTGCG A—T A-T C—G A—T G—C C—G G—C G—C G—C DNA复制(replication ): 1）半保留复制（semi-conservative replication) 分别以2条单链为模板按碱基配对原则形成与亲代DNA分子相同的两条子链。每条子链中一条多核苷酸链是亲代DNA分子即模板链，另一条是互补合成的。

33. 2）方向性：新合成的链5’—3’ 3）半不连续复制 1、前导链 3’—5’合成 5’—3’ 2、后随链 5’—3’合成 5’—3’岗崎片段 4）需RNA引物：合成DNA时，先借助RNA聚合 酶，以DNA为模板，合成一小段RNA，具 有引物作用 5）复制子(replicon)：含一个复制起点， 能够独立进行复制的DNA区段。

34. RNA 蛋白质 3.基因表达 基因表达：DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。 转录 翻译 DNA 逆转录 复制 复制

35. 1)转录(transcription) 转录：在RNA聚合酶的催化下，以DNA反编码链为模板，按碱基互补配对原则，以dNTPs为原料合成RNA的过程。 一个特定基因的DNA双链分子中只有一条链带有遗传信息，称为编码链，与之互补的称为反编码链。

36. 编码链：5' - ATG AAA CGA GTC TTA TGA -3' 反编码链： 3'- TAC TTT GCT CAG AAT ACT -5' mRNA：5'- AUG AAA CGA GUC UUA UGA -3'

37. 信使RNA(mRNA) 核仁以外的常染色质转录的。 转录产物 转运RNA(tRNA) 核仁内的常染色质转录的。 核糖体RNA(rRNA) 转录过程 转录初始阶段：DNA----hnRNA 转录加工阶段：hnRNA---mRNA （剪接、戴帽、加尾）

38. 3 5 外显子 1 （E1） 1 30 外显子 2 （E2） 31 104 外显子 3 （E3） 105146 CAAT框 RNA聚合酶结合 控制转录频率 TATA框 RNA聚合酶结合 决定转录起始点 AATAAA 内含子1（I1） 内含子2（I2）  3 5 外显子 1 （E1） 1 30 外显子 2 （E2） 31104 外显子 3 （E3） 105 146 AATAAA 回文顺序  内含子1（I1） 内含子2（I2）  3 5 外显子 1 （E1） 1 30 外显子 2 （E2） 31 104 外显子 3 （E3） 105 146 AATAAA 回文顺序 mGmG 回文顺序  3 5 外显子 1 （E1） 1 30 外显子 2 （E2） 31 104 外显子 3 （E3） 105 146 AATAAA    内含子1（I1） 内含子1（I1） 内含子1（I1） 内含子2（I2） 内含子2（I2） 内含子2（I2）    AAAAAAAAAAAAA DNA 转录 hnRNA 加工 剪接 带帽 加尾 成熟的mRNA

39. 5′— 5′ 戴 帽 戴帽：在hnRNA的5'端接上一个甲基化帽，即7-甲基鸟嘌呤核苷酸(m7'GpppX)。

40. 戴 帽 • 有效地封闭 RNA 5'端，使之不再接加核苷酸，也不受磷酸酶和水解酶的消化，增强了mRNA的稳定性。 • 为核糖体提供识别mRNA的信号，促进mRNA和核糖体小亚基的结合。

41. 加 尾 mRNA3‘端在腺苷酸聚合酶的作用下加接一连串腺苷酸，形成多聚腺苷酸（polyA）尾，这一过程称为多聚腺苷酸化反应。 作用：保持mRNA 3‘端末端稳定，不被酶的破坏，并且可以促使mRNA由细胞核转运到细胞质中。

42. 2) 翻译(translation) 将mRNA的碱基顺序转变成为多肽链的氨基酸顺序的过程。 mRNA rRNA tRNA

43. 遗 传 密 码 表 四种碱基以三联体的形式组成一个遗传密码子64个

45. 基因表达的特殊事件 • 遗传印记(genetic imprinting) 不同性别的亲代传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记 (genomic imprinting)。

46. 表现：指来自双亲的基因存在着功能 上的差异。 机制：基因在生殖细胞分化过程中受到 不同修饰的结果。 据推测DNA的甲基化可能遗传印记的分子机理之一。

47. Anti -PWS Anti -PWS Anti -AS Anti -AS Prader-Willi综合征(PWS) & Angleman综合征(AS) AS 智力低下 大嘴呆笑 步态不稳 红面颊 癫痫 PWS 智力低下 身材矮小 过度肥胖 小手小足 del(15）（ q11--q13）

48. 四、DNA的突变与损伤修复 （mutation and repair） DNA突变：是指DNA的核苷酸顺序发生的可 遗传的变异。 基因突变（gene mutation）：基因在结构 上发生碱基对组成或排列顺序的 改变。

49. （一）突变的分类 生殖细胞突变 1.突变在个体发育阶段 体细胞突变 诱发突变 （induced mutation） 2.引起突变的因素 自发突变 （spontaneous mutation）

50. 转换 ①碱基置换 颠换 ② 碱基的缺失插入 3.基因突变 的方式 整码突变 移码突变 ③动态突变 ④染色体的错误配对和 不等交换