HYPOLIPIDEMIKA

1. HYPOLIPIDEMIKA 2009 Mgr. Eduard Jirkovský Mgr. Leoš Fuksa, Mgr. Eva Brcáková

2. Lipidy v krevní plazme Cholesterol, triacylglyceridy, fosfolipidy, volmé mastné kyseliny Transportovány formou lipoproteinu Jádro – hydrofóbní (nepolární) lipidy: esterif.cholesterol, triacylglyceridy Obal – hydrofilní (polární) lipidy: cholesterol, fosfolipidy

3. Hyperlipoproteinémie posouzením hladin cholesterolu, LDL, HDL a pomeru LDL/HDL (aterogenní index) detekce vzorku séra po 10-ti hod lacnení ? ? kardiovaskulární riziko (endotelová dysfunkce, ateroskleróza, ICHS, AIM…) Primární x sekundární (zpusobené jiným onemocnením) Špatný životní styl, ? prísun nevhodných tuku, málo pohybu Dyslipidémie Špatný pomer LDL/HDL, ale celkový cholesterol v mezích normy

4. Klasifikace hyperlipoproteinémií

6. Léciva snižující plazmatický cholesterol Snižují intestinální (re)absorpci žlucových kyselin/cholesterolu IONTOMENICE, EZETIMIB Inhibující syntézu cholesterolu a VLDL STATINY, KYS. NIKOTINOVÁ Zvyšující clearance cholesterolu PROBUKOL Léciva snižující plazmatické triacylglyceridy Ovlivnující syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ a její deriváty Ovlivnující konverzi plazmatických lipoproteinu FIBRÁTY

7. Základní krevní lipoproteiny Chylomikrony VLDL (very low density lipoproteins)? IDL (intermediate density lipoproteins)? LDL (low density lipoproteins)? HDL (high density lipoproteins)?

8. Chylomikrony Lipoproteiny s nejmenší hustotou (? relativní obsah bílkovin x ? obsah lipidu) Tvoreny v tenkém streve – transport TAG do tkání lymfou se dostávájí prímo do systémové cirkulace – obcházejí játra Úcinkem lipoproteinové lipázy uvolnují TAG ve tkáních ? chylomikronový zbytek (remnant) Vychytáván játry (bohatý na cholesterol z potravy, degradace lysozomálními enzymy) Apolipoproteiny: A-I, A-II, A-IV, B-48, C-III, E

9. VLDL syntetizován v játrech (obsahuje hlavne TAG) transport TAG z jater na periférii (hydrolýza lipoproteinovou lipázou) Apoproteiny: B-100, C-I, C-II, C-III, E IDL ( intermediate density lipoproteins) vychytávány játry nebo konvertovány na LDL úcinkem jaterní lipázy obsahuje hlavne cholesterolem konecný produkt (remnant) degradace VLDL

10. LDL Vznikají v krevním recišti z VLDL (pomocí HDL) Prenášejí hlavne estery cholesterolu do bunek na periférii (stavební prvky biomembrán, syntéza steroidu) Významné ve vzniku a rozvoji aterosklerózy (hlavne podtyp LDL-3) Vychytáván z obehu vazbou na specifický LDL-receptor (v játrech i extrahepatických tkáních) ? endocytóza Apoproteiny: B-100, lipoprotein a deficience LDL-receptoru ? familiární hypercholesterolémie

11. HDL prekurzory HDL tvorené v játrech ? v obehu konvertovány na HDL Významná role v metabolismu chylomiker a VLDL Na periférii vážou volný cholesterol ? esterifikace ? prenos do jater Protektivní antiaterogenní efekt Duležité enzymy: Apoproteiny: A-x, C-x, D, E, (F), lipoprotein a LCAT – pro esterifikaci volného cholesterolu CEPT – pro prenos esterifikovaného cholesterolu na VLDL a IDL

13. Léciva snižující plazmatický cholesterol

14. cholestyramin, colestipol, colesevelam Syntetické pryskyrice, které ve strevním lumen vážou žlucové kyseliny ? snížený návrat žlucových kyselin do jater ? zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu (aktivace 7-a-hydroxylázy) ? zvýšené vychytávání LDL játry (up-regulace LDL-receptoru) ? mobilizace cholesterolu z tkání a odstranení ho z krve kombinace se statiny, fibráty, kys. nikotinovou

15. Farmakokinetika: nevstrebávají se (106 D), nemetabolizují se ? lécba u detí a žen ve fertilním veku Nežádoucí úcinky: casté a komplikují lécbu (hlavne spolupráci pacienta) zácpa, nadýmání, malabsorbce vit. K, suchá, olupující se kuže Interakce se soucasne podanými lécivy - ? BAV Colesevelam má nejnižší NÚ Použití také pri obstrukci žlucových cest pro ? koncentrace ŽK

16. EZETIMIB Inhibitor strevní absorpce všech sterolu (fyto- a cholesterolu) ? snížený prísun cholesterolu do jater Základní úcinek: snížení LDL Synergie se statiny (pri soucasném podání – redukce LDL až o 25%) FK: dobre absorbován, hned ve streve konjugován na aktivní glukuronid, dlouhý biologický polocas (22 hod), podléhá enterohepatální cirkulaci, z 80% vylucován žlucí Nežádoucí úcinky: Bolesti hlavy, GIT dyskomfort Nove zjištená kancerogenita – budoucnost??? Nelze kombinovat s iontomenici

17. STATINY: simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy nedostatek cholesterolu v hepatocytech? ? syntéza LDL- receptoru v játrech ? ? vychytávání cholesterolu játry Kinetika a metabolismus: Výrazný first-pass effect v játrech- metabolizovány hlavne CYP3A4 a 2C9 (u novejších) inhibicí CYP3A4 (napr. ketokonazolem, makrolidová ATB, fibráty…) ? kumulace a projevy toxicity Simvastatin metabolizován pouze na CYP3A4 –? riziko interakcí ! Pravastatin vylucován také ledvinami Po vstrebání a metabolizaci koncentrovány v játrech aktivním transportem

18. Indikace: hyperlipoproteinémie se ?LDL, v kombinaci s iontomenici – snížení LDL až o 60% Kontraindikace: gravidita, laktace, deti (omezené zkušenosti) Pleiotropní (extralipidové) úcinky statinu: Antiagregacní pusobení Blokáda proliferace endotelových hladkosvalových bunek Zlepšení endoteliální dysfunkce Nežádoucí úcinky: Vzestup aktivity aminotransferáz a kreatinkinázy (nutno monitorovat!) Myozitidy kosterních svalu (0,5% pacientu) muže vést až k rabdomyolýze a selhání ledvin (nejvíce po kombinaci simvastatin + gemfibrozil)

19. KYSELINA NIKOTINOVÁ (niacin) a její deriváty – acipimox, xantinol nikotinát MÚ: snížení syntézy TAG (až o 60 %) – ne plne objasnen inhibice sekrece VLDL z jater ? snížení VLDL a následne i LDL, snižuje clearance HDL FK: rozpustné ve vode, metabolizace v játrech, exkrece ledvinami NÚ: typický rash fenomén kožní zarudnutí a pruritus – pozdeji vymizí (subjektivní pocity horka lze zmírnit podáním kys. acetylsalicylové) u 1/5 pacientu hyperurikémie !!! V soucasné dobe reg. pouze kombinace s laropiprátem (antagonista PGD2 rcp) zabrání rash fenoménu!!! IND: všechny dyslipoproteinémie (snižuje hladinu TAG i cholesterolu) Použití v tehotenství se nedoporucuje

20. Probukol vytvárí strukturne pozmenený LDL ? odstranován rychleji z obehu než normální LDL Antioxidant -brání vzniku oxidovaných LDL, a tím vzniku penových bunek snižuje koncentrace kardioprotektivního HDL! snížení LDL-cholesterolu o 15 – 20% Kinetika: vysoká liposolubilita ? eliminace nekolik týdnu po ukoncení lécby NÚ: GIT potíže (prujem aj.), bolesti hlavy, závrate NENÍ REGISTROVÁN V CR (2009)

21. Léciva snižující plazmatické triglyceridy

22. FIBRÁTY: fenofibrát, ciprofibrát, ezafibrát, (gemfibrozil, clofibrát) MÚ: ? aktivitu lipoproteinové lipázy a inhibují produkci VLDL játry (jsou to PPAR-a agonisté) redukce cirkulujících VLDL (TAG) ? snížení celkového a LDL-cholesterolu mírne stoupá i množství HDL (pokles TAG uvolní kapacitu HDL pro vazbu esteru cholesterolu) Použití: všechny dyslipoproteinémie krome familiární hypertriglyceridémie (deficience lipoproteinové lipázy) Kinetika: dobrá absorbce ze streva, ?vazba na pl.bílk., enterohepatální cirkulace, exkrece hlavne ledvinami NÚ: nauzea, zvracení, kožní vyrážky, riziko vzniku žlucových kamenu? nebezpecné jsou myopatie až rabdomyolýza, arytmie – zvýšené riziko pri soucaném podání statinu nicméne tato kombinace je nove s výhodou užívána ve vybraných prípadech Clofibrát- chronická toxicita (cholelitiáza, zvyšování celkové mortality)

23. Príklady farmakoterapie dyslipoproteinémií: Spojení nefarmakologického prístupu a farmakoterapie Monoterapie nahrazována kombinací synergisticky pusobících hypolipidemik Primární hypertriglyceridémie: zvýšený prívod omega-3-vícenenasycených kyselin fibráty, kys. nikotinová Primární hypercholesterolémie: iontomenice, statiny, kys. nikotinová Nedostatek HDL: kys. nikotinová prímo zvyšuje hladiny HDL Sekundární hyperlipoproteinémie: lécba príciny + symptomaticky podle nálezu v krvi